Design, Synthese und biologische Testung von homo- und heterobivalenten Liganden an Cannabinoid Rezeptoren

大麻素受体同源和异源二价配体的设计、合成和生物学测试

• 批准号: 201199414
• 负责人: Professor Dr. Michael Decker
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/201199414?language=en
• 关键词: Design; Synthese; und; biologische; Testung

Liganden der Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1-R und CB2-R), erlauben über eine Aktivierung oder Hemmung der Rezeptor vermittelten Aktivität die Beeinflussung des Endocannabinoidsystems (ECS). Der im Zentralnervensystem vorkommende CB1-R stellt ein wichtiges therapeutisches Target dar, da durch seine Hemmung Suchtverhalten reduziert und Kognitionsleistungen verbessert, aber auch die zentrale Schmerzwahrnehmung moduliert werden kann. Agonistische Stimulation des CB2-R wiederum scheint der peripheren Schmerzentstehung effektiv vorbeugen zu können. Durch kovalente Verknüpfung zweier Liganden ist es möglich, bivalente Liganden zu erhalten, die sich durch bemerkenswerte Verbesserungen der Affinität und Selektivität zu den Rezeptorsubtypen auszeichnen können. Im Rahmen dieses Antrages sollen sowohl mit CB2-R-Agonisten als auch mit CB1-R-Antagonisten neuartige bivalente Verbindungen entworfen, synthetisiert und schließlich auf ihre Selektivität und Funktionalität in vitro charakterisiert werden. Ein besonderes Augenmerk soll dabei auch der Verknüpfungsstruktur der Liganden (dem „Spacer“) gelten. Erste Arbeiten zeigen, dass dieses Strukturelement geeignet ist, die biophysikalischen Eigenschaften der Liganden gezielt zu beeinflussen. Die Verknüpfung könnte genutzt werden, um die Bindungseigenschaften der Liganden am Rezeptor zu optimieren. Da diese Vorgänge auf Rezeptorebene bisher ungeklärt sind, stellen die zu synthetisierenden Verbindungen wichtige Werkzeuge für deren Funktionsaufklärung dar. Zudem soll die Fragestellung adressiert werden, ob die Aktivierung bzw. Inhibition über eine Zusammenlagerung (Dimerisierung) von Rezeptoren erfolgt, was grundsätzliche Erkenntnisse über die Aktivierung von GPCRs ermöglicht. Hierzu sind bivalente Liganden als molekulare Werkzeuge besonders geeignet.

大麻素受体1和2（CB 1-R和CB 2-R）的配体，可用于内源性大麻素系统（ECS）的激活或受体激活。在中枢神经系统中，CB 1-R是一种治疗靶点的有效方法，通过减少疼痛和认知障碍，也可以通过中枢神经系统的调节韦尔登来实现。兴奋性刺激的CB 2-R wiederum scheint der peripheren Schmerzentstehung effektiv vorbeugen zu können。两种配体的双价配体是最好的，它们通过亲和性和自我性的相互作用而被重新定义。用CB 2-R-Agonisten作为受体拮抗剂，也可以用CB 1-R-Antagonisten两价中性拮抗剂进行体外韦尔登合成和筛选。Ein besonderes Augenmerk soll dabei auch der Verknüpfungsstruktur der Liganden（dem“Spacer”）gelten.首先，由于这些结构的存在，这些生物物理学特征会对这些配体产生影响。该Verknüpfung könnte genutzt韦尔登，um die Bindungseigenschaften der Liganden am Rezeptor zu optimieren. Da diese Vorgänge auf Rezeptorebene bisher ungeklärt sind，stellen die zu synthetisierenden Verbindungen wichtige Werkzeuge für deren Funktionsaufklärung dar.因此，我们必须把碎片集中在韦尔登上，以获得更大的收益。抑制一个Zusammenlagerung（Dimerisierung）von Rezeptoren erfolgt，是grundsätzliche Erkenntnisse über die Aktivierung von GPCR ermöglicht。这两种化合物都是分子化合物。