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The investigation of new functional molecules that express during the development of glomerulonephritis for the clinical application.

研究肾小球肾炎发展过程中表达的新功能分子的临床应用。

基本信息

批准号：
19590943
负责人：
SAKATSUME Minoru
金额：
$ 3万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590943/
关键词：
糸球体腎炎新規機能分子 SM22α AIF-1 糸球体上皮障害バイオマーカー

项目摘要

本研究は、糸球体腎炎の腎組織における網羅的発現遺伝子の解析結果から、糸球体傷害に関わる分子機構を明らかにし、新しい機能分子の同定とその分子機能を解明するとともに、それらの分子を病態理解のためのバイオマーカーとして臨床応用することを目的として行われた。DNAマイクロアレイを用いた半月体形成性腎炎モデル(抗糸球体基底膜抗体腎炎)の発現遺伝子解析により見出されたSM22α遺伝子に着目し、傷害された糸球体の上皮細胞(parietal epithelial cells=ポドサイト、およびvisceral epithelial cellsニボウマン嚢上皮細胞)に発現することを見出した。ポドサイト特異マーカーであるポドカリキシンとの二重染色により、ポドサイトではポドカリキシンと共染色される細胞とどちらか一方が染色される細胞が観察される。また、もう一っのポドサイト特異マーカーであるネフリンとの二重染色では、ネフリンが消失したポドサイトにSM22αが検出された。正常マウスおよび正常ラットでは糸球体にSM22αの発現は認められなかった。このことからSM22αは傷害されたポドサイトの炎症性形質変化に伴って新たに発現してくる分子であることが推測された。そして半月体形成性腎炎モデルの長期観察により、SM22αは糸球体障害だけでなく、その後に引き起こされる間質障害に先行して間質細胞にも発現することも解った。免疫電子顕微鏡(immuno-gold法)での観察により、糸球体上皮に発現するSM22αはfoot processが融合した部分に一致して局在することが確認された。そこで、1)尿細管間質障害を特異的に惹起するモデル(虚血-再潅流モデル)、2)間質障害の後に糸球体障害を生ずるモデル(5/6腎摘モデル)、3)糸球体上皮障害だけを一過性に生ずるモデル(Puromycine aminonucleoside腎症)での発現動態を観察した。その結果、1)では間質細胞だけに、2)では間質細胞、糸球体上皮細胞の順に障害の発生する順に、3)では糸球体上皮細胞だけに発現した。以上から、形態学的変化が生じる前に、病態特異的な腎細胞障害を感知するマーカーとすることができる可能性があることが示された。そこで、この傷害糸球体の上皮細胞に発現するSM22αの機能を調べるため、SM22αノックアウトマウスとコントロールマウスに抗糸球体基底膜抗体腎炎を惹起し、糸球体腎炎の発症・進展・病像の違いを詳細に解析した。また、ヒトの腎症においてもこの分子の発現が認められることを見出し、糸球体上皮障害との関連を解析した。さらに、この分子を尿中に検出するシステムを確立するため、数種の特異抗体を作成し、ヒト腎疾患のバイオマーカーとしての応用を検討している。

This study aims to elucidate the molecular mechanisms, identity and function of novel functional molecules involved in glomerulonephritis and their clinical applications. DNA analysis of the gene expression in semilunar glomerulonephritis (anti-glomerular basement membrane antibody nephritis) revealed that SM22 α gene was found to affect and damage glomerular epithelial cells (parietal epithelial cells). The cells were stained with double staining and double staining. The cells were stained with double staining and double staining. The two colors are different, and the two colors are different. The normal shape of SM22α is different from the normal shape. This is the first time that a new molecule has been discovered. In semilunar glomerulonephritis, SM22 α is observed for a long period of time, and then the interstitial damage occurs first in interstitial cells. Immunoelectron microscopy (immuno-gold method) was used to detect the fusion of SM22 α foot process and partial fusion of SM22 α foot process. We observe the development of 1) interstitial damage in the urinary tubules that specifically causes (Deficient Blood-Reflux), 2) interstitial damage that is followed by glomerular damage (5/6 kidney disease), and 3) glomerular epithelial damage that is temporarily caused by Puromycine aminonuclear kidney disease. The results are as follows: 1) The interstitial cells are isolated; 2) The interstitial cells and the spherical epithelial cells are isolated and damaged; 3) The spherical epithelial cells are isolated and damaged. The above mentioned morphological changes may occur before and after pathological changes. The function of SM22 α is regulated in the development of glomerular epithelial cells. SM22 α is involved in the initiation of anti-glomerular basement membrane antibody nephritis. The development, progression and disease pattern of glomerular nephritis are analyzed in detail. The molecular discovery of kidney disease and the analysis of the relationship between kidney disease and kidney disease A number of specific antibodies have been developed for the detection of kidney diseases.