Self-Control of osteoclasts on bone resorption and mechanism of osteoclast differentiation by a novel drug

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破骨細胞は骨吸収によりカルシウムなどのミネラル成分の動員を行い、合目的かつ系統的に骨合成とのバランスを厳密に調節することにより骨代謝の恒常性を維持している。研究代表者はこれまで骨吸収に必須の破骨細胞マーカーであるカテプシンK遺伝子の発現がp38MAPキナーゼによる転写因子NFATc1を介した多段階制御とその破骨細胞分化の特異性決定機構を明らかにした。本研究では新規薬剤5-S-GADが破骨細胞分化誘導因子RANKLを介したp38MAPキナーゼ上流の活性酸素を誘導するNADPHファミリー,Nox1を標的として破骨細胞の分化を阻害するのみならず、選択的にNoxファミリーを抑制し骨吸収を調節することを見出した。さらに代表者は転写因子Pax6の過剰発現によりTRAP遺伝子の発現ならびに破骨細胞分化が抑制されること、転写制御因子Stat3結合因子PIAS3発現トランスジェニックマウスが大理石骨病を発症する原因としてPIAS3が転写因子MITFと結合して転写活性能が阻害された結果c-fos,NFATc1の発現が抑制されることが明らかとなった。以上より、破骨細胞内転写制御因子であるPax6やPIAS3は過剰な骨破壊が起こらないよう自身の細胞を監視し破骨細胞の自己管理システムに寄与し正常な骨代謝の平衡状態を調節していることが強く示唆された。