難治性がん疼痛の脊髄機序の解明と機序に基づいた治療法の開発

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ここ数年、わが国では緩和ケアの必要性が注目されており、がんの治療だけでなくがん患者の症状コントロールを充実させることが求められている。がん疼痛治療は非オピオイドとオピオイドの組み合わせを中心とした薬物療法であるWHO方式癌疼痛治療法に従って行われる。がん疼痛の中でも骨転移による痛みや腫瘍の神経浸潤に伴う痛みは難治性で、がん患者のQOLを著しく低下させる。骨転移痛は、オピオイドに対する反応性が低く、疼痛緩和を行う上で最も困難な疼痛のひとつであり、早急に新たな鎮痛補助薬の開発が求められている。我々は、マウス骨がん性疼痛モデルを用いて骨がん疼痛の脊髄機序を検討している. 平成19年度ではアストロサイトの発現に注目してその関連分子の発現について解析を行った. その結果, アストロサイトに特異的に発現するGFAPが反応性に増加し, また形状も大きくなることが観察された. 一方で, アストロサイトに特異的に発現するグルタミントランスポーターGLASTやセリン合成酵素3-PGDHの発現は変化がなかった. 次に, 脊髄では持続的な痛み刺激の入力によりNMDA受容体が活性化され痛みが増幅されることが知られているため, 拮抗薬であるMK801をくも膜下投与し、骨がん疼痛モデルでの脊髄NMDA受容体の活性化について検討した. その結果, NMDA受容体拮抗薬であるMK-801により用量依存性に鎮痛効果が認められる事が分かった。平成20年度はNMDA受容体の主要なサブユニットであるNR28について検討した. ウエスタンブロットによる患側脊髄でのNR2B発現は正常マウス脊髄および健側脊髄と変わらなかった. また, 免疫組織化学によるNR2Bの脊髄での発現分布も正常マウス脊髄および健側脊髄と変わらなかった. 以上により, 脊髄におけるNR2B, GLAST, 3-PGDHの発現・分布は骨がん疼痛状態でも変わらないことが明らかとなった.