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神経可塑性に伴うNMDA受容体複合体の再編成と活性化に関与する機能分子の探索

寻找参与神经可塑性相关 NMDA 受体复合物重组和激活的功能分子

基本信息

批准号：
20022040
负责人：
伊藤誠二
金额：
$ 5.12万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

NMDA受容体NR2A-2D(ε1-ε4)は長い細胞内C末端を有し、リン酸化によるNMDA受容体チャネルの活性化とともに、scaffoldタンパク、酵素などさまざまなタンパクと会合する。我々は、脊髄での神経因性疼痛の維持にFynキナーゼによるNMDA受容体NR2B(ε2)の1472番目のTyr残基(Y1472)のリン酸化による機能的変化が必要であることを明らかにしてきた。今年度は、このY1472をPhe残基に置換したノックイン(Yl472F-KI)マウス(東京大学医科研・山本雅教授、中澤敬信助教との共同研究)を用いて、神経因性疼痛に関与する機能分子の行動解析、タンパクの発現解析、プロテオミクス解析を行った。野生型マウスの神経因性疼痛では、一次求心性線維の神経終末から遊離されたグルタミン酸がNMDA受容体を活性化させ、脊髄2次ニューロンの細胞内Ca^2+濃度([Ca^<2+>]i)が上昇する。CaMKIIと神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)は共に[Ca^<2+>]iにより活性化され、細胞膜にトランスロケーションする。Y1472のリン酸化が生じないY1472F-KIマウスでも、後根神経節でPACAPの発現が上昇し、nNOSのトランスロケーションによる活性化、ミクログリアの活性化が認められたが、CaMKIIのThr286のリン酸化が障害されていた。このことは、CaMKIIの活性化がこれまで提唱されてきたさまざまな神経因性疼痛の維持機構の最下流にあることを示すものであり、神経因性疼痛の維持は海馬でみられる長期増強など高次脳機能の神経可塑性との相似性が示唆された。

The NMDA receptor NR2A-2D(ε1-ε4) has long intracellular C-terminal activity, and the NMDA receptor is activated by a scaffold, enzyme, or enzyme. It is necessary to modify the function of NMDA receptor NR2B (ε2) and Tyr residue (Y1472) in neuropathic pain maintenance. This year, we conducted a study on the use of Y1472-Phe residue substitution (Y1472F-KI)(Joint research by Masaya Yamamoto, Professor of Medical Sciences, University of Tokyo, and Professor Shinobu Nakazawa), analysis of the action of functional molecules involved in neuropathic pain, analysis of the occurrence of Phe residues, and analysis of Phe residues. In wild-type neuropathic pain, the concentration of intracellular Ca^2+([Ca^2+>]i) increased in the primary and secondary neuropathic terminal dissociations, as well as in the activation of NMDA receptors. CaMKII and neurotransmitter synthase (nNOS) are involved in the activation of [Ca^<2+>]i and cell membrane activation. Y1472 and Thr286 were identified as inhibitors of PACAP, activation of nNOS, and inhibition of CaMKII and Thr286. The activation of CaMKII in the hippocampus is similar to that in the hippocampus, which is the lowest level of neuropathic pain maintenance mechanism.