シナプス可塑性の生後発達におけるNMDA受容体機能調節の役割

NMDA 受体功能调节在出生后突触可塑性发育中的作用

• 批准号: 15029236
• 负责人: 真鍋 俊也
• 金额: $ 13.63万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15029236/
• 关键词: グルタミン酸; 扁桃体; 海馬; チロシンリン酸化; NMDA受容体; 遺伝子操作; アセチルコリン; 長期増強; シナプス伝達; 発達; 可塑性; 学習; マウス

1.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの最も強くリン酸化されるチロシン残基であるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、扁桃体の外側核での興奮性シナプス伝達の長期増強(LTP)が障害され、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察された。免疫電顕によりNR2Bサブユニットのシナプス後部における局在を検討したところ、シナプス後肥厚の外側に分布する傾向を示した。さらに、NR2Bサブユニットのエンドサイトーシスに異常があることもわかり、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がNMDA受容体のシナプスにおける局在を制御し、シナプス可塑性と恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。2.チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。3.マウスにおける唾液分泌の副交感神経系による調節に、3型ムスカリン性アセチルコリン受容体(M_3R)が重要な役割を果たすことを、この受容体を欠損するマウスの唾液腺細胞におけるカルシウム測光により明らかにした。コリン作動薬投与によりみられる唾液腺細胞でのカルシウム濃度上昇が、M_3R欠損マウスでほとんど消失し、M_1R、M_3Rダブル欠損マウスでは、高濃度の作動薬投与でも完全に消失していた。

1. NMDA by let body の NR2B サ ブ ユ ニ ッ ト の is the most strong も く リ ン acidification さ れ る チ ロ シ ン residues で あ る Tyr1472 を フ ェ ニ ル ア ラ ニ ン に replacement し た NR2B サ ブ ユ ニ ッ ト を 発 now す る ノ ッ ク イ ン マ ウ ス を as し, そ の line function analytical を っ た. こ の ノ ッ ク イ ン マ ウ ス で は, tonsil の lateral nucleus で の excitatory シ ナ プ ス 伝 da の strong long-term rights (LTP) が handicap of さ れ, sound stimulus に よ る terrorist conditions pay け に abnormal が 観 examine さ れ た. Immune electric 顕 に よ り NR2B サ ブ ユ ニ ッ ト の シ ナ プ ス rear に お け る bureau in を beg し 検 た と こ ろ, シ ナ プ ス hypertrophy の lateral に distribution after す る tendency を shown し た. さ ら に, NR2B サ ブ ユ ニ ッ ト の エ ン ド サ イ ト ー シ ス に abnormal が あ る こ と も わ か り, NR2B サ ブ ユ ニ ッ ト の Tyr1472 の リ ン acidification が NMDA by let body の シ ナ プ ス に お け る bureau in を royal し, シ ナ プ ス plasticity と terrorist learning に important な "を cut fruit た す こ と が Ming ら か と な っ た. 2. チ ロ シ ン リ off ン acidification enzyme で あ る Ptprz を owe loss す る マ ウ ス に お い て, haima ス ラ イ ス CA1 area に お け る excitatory シ ナ プ ス 伝 da の LTP が, if 齢 マ ウ ス で は normal だ が, adult マ ウ ス に お い て は intentionally に raised large し て い る こ と を see out し た. NMDA by let body シ ナ プ ス 応 answer に は abnormal が み ら れ ず, ROCK の 経 road resistance against に よ り こ の raised large が sentaku に disappear し た こ と か ら activeness, NMDA capacity to descending process の に が あ る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に, remember the place, abnormal の が adult マ ウ ス の み で み ら れ た こ と か ら, こ れ ら の 齢 dependent に appear abnormal は years す る こ と も Ming ら か と な っ た. 3. マ ウ ス に お け る saliva の parasympathetic god 経 department に よ る に adjustment and type 3 ム ス カ リ ン sex ア セ チ ル コ リ ン by let body (M_3R) が important な "を cut fruit た す こ と を, こ の を owed by let body loss す る マ ウ ス の salivary gland cells に お け る カ ル シ ウ ム metering に よ り Ming ら か に し た. Cast with に コ リ ン actuation 薬 よ り み ら れ る salivary gland cells で の カ ル シ ウ ム concentration rising が, M_3R owe damage マ ウ ス で ほ と ん ど disappear し, M_1R, M_3R ダ ブ ル owe loss マ ウ ス で は, cast with high concentration の actuation 薬 で も に disappear completely し て い た.

项目成果

Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory

• DOI: 10.1128/mcb.25.10.4166-4175.2005
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Bando, T;Sekine, K;Miyajima, A
• 通讯作者: Miyajima, A

M_3 muscarinic acetylcholine receptor plays critical role in parasympathetic control of salivation in mice

M_3毒蕈碱乙酰胆碱受体在小鼠副交感神经控制唾液分泌中起关键作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: J. Physiol. (London) 558.2
• 作者: Nakamura;T. et al.
• 通讯作者: T. et al.

Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor.

缺乏AP-3B网格蛋白适配器的小鼠中含GABA的突触囊泡的功能不良。

• DOI: 10.1083/jcb.200405032
• 发表时间: 2004-10-25
• 期刊: JOURNAL OF CELL BIOLOGY
• 影响因子: 7.8
• 作者: Nakatsu, Fubito;Okada, Motohiro;Mori, Fumiaki;Kumazawa, Noriko;Iwasa, Hiroto;Zhu, Gang;Kasagi, Yasufumi;Kamiya, Haruyuki;Harada, Akihiro;Nishimura, Kazuhiro;Takeuchi, Arata;Miyazaki, Taisuke;Watanabe, Masahiko;Yuasa, Shigeki;Manabe, Toshiya;Wakabayashi, Koichi;Kaneko, Sunao;Saito, Takashi;Ohno, Hiroshi
• 通讯作者: Ohno, Hiroshi

Age-dependent enhancement of hippocampal LTP and impairment of spatial learning through the ROCK pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice

Z 型蛋白酪氨酸磷酸酶受体缺陷型小鼠海马 LTP 的年龄依赖性增强和通过 ROCK 途径的空间学习受损

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Neurosci. 25
• 作者: Niisato;K. et al.
• 通讯作者: K. et al.

Griffin, M.T. et al.: "Muscarinic agonist-mediated heterologous desensitization in isolated ileum requires activation of both muscarinic M_2 and M_3 receptors"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 308. 339-349 (2004)

格里芬，M.T.