シナプス可塑性の生後発達におけるNMDA受容体機能調節の役割

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1.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの最も強くリン酸化されるチロシン残基であるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、扁桃体の外側核での興奮性シナプス伝達の長期増強(LTP)が障害され、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察された。免疫電顕によりNR2Bサブユニットのシナプス後部における局在を検討したところ、シナプス後肥厚の外側に分布する傾向を示した。さらに、NR2Bサブユニットのエンドサイトーシスに異常があることもわかり、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がNMDA受容体のシナプスにおける局在を制御し、シナプス可塑性と恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。2.チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。3.マウスにおける唾液分泌の副交感神経系による調節に、3型ムスカリン性アセチルコリン受容体(M_3R)が重要な役割を果たすことを、この受容体を欠損するマウスの唾液腺細胞におけるカルシウム測光により明らかにした。コリン作動薬投与によりみられる唾液腺細胞でのカルシウム濃度上昇が、M_3R欠損マウスでほとんど消失し、M_1R、M_3Rダブル欠損マウスでは、高濃度の作動薬投与でも完全に消失していた。