Mechanismus und Kofaktoren des transkriptionellen "Cross-Talks" des Glucocorticoidrezeptors mit anderen Transkriptionsfaktoren

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Der Glucocorticoidrezeptor (GR) kann auf grundlegend verschiedene Arten Genexpression regulieren, indem er entweder selbst als Transkriptionsfaktor an regulatorische DNA-Sequenzen bindet, oder indem er die Aktivität anderer Transkriptionsfaktoren wie AP-1 oder NF-k B moduliert. Letztere als "Cross-Talk" bezeichnete Funktion des GR ist unter physiologischen Bedingungen für das Überleben der Maus essentiell. "Cross-Talk" ist auch für die therapeutisch genutzten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen von Glucocorticoiden verantwortlich. Protein-Protein-Wechselwirkungen spielen eine entscheidende Rolle im "Cross-Talk". Neben der direkten Interaktion zwischen den beteiligten Transkriptionsfaktoren sind aus im Antrag ausgeführten Gründen weitere Kofaktoren notwendig. Von solchen Kofaktoren sind Eigenschaften zu postulieren, wie sie für Koaktivatoren und Korepressoren bisher nicht bekannt sind. Ziel des Vorhabens ist, solche Kofaktoren zu isolieren und zu charakterisieren. Unter bisher durch Two-Hybrid isolierten cDNA Klonen für putative Kofaktoren hat sich besonders ein Klon, #198, durch antisense RNA-Expression als vielversprechend für die Repression von AP-1 durch den GR erwiesen. Weitere cDNA Klone werden auf eine Rolle im "Cross-Talk" hin analysiert werden. Das Vorhaben soll den Mechanismus des "Cross-Talk" aufklären helfen. Vom Verständnis des "Cross-Talk" des GR werden neue Strategien und Alternativen für den therapeutischen Einsatz von Glucocorticoiden erwartet.