転移性腫瘍の治療を目指した新しい腫瘍溶解アデノウイルスの開発

本研究の目的は、腫瘍細胞では増殖可能で最終的に細胞を溶解し、正常細胞では全く増殖できず何の影響も与えないような腫瘍溶解アデノウイルスを開発し、最終的にはそのウイルスを全身投与し、転移した腫瘍細胞を溶解することができるようにすることである。アデノウイルス(Ad)は肝毒性を示すことが報告されており、申請者は肝臓への負担を減らすために肝臓特異的なmiRNA（miR122）により増殖が抑制され、その結果肝臓で増殖することができないAdを作製し、このウイルスを腫瘍溶解ウイルスとして用いることができるかどうか検討した。申請者はmiR122を強く発現している肝細胞では、腫瘍溶解ウイルスAdΔE4による細胞毒性が低いことを明らかにした。次にAdΔE4のがん細胞における増殖、細胞融解のメカニズムについて検討することとした。申請者はアデノウイルス初期遺伝子E4を細胞に導入すると、細胞質のRNA代謝の場であるp-bodyが細胞のアグリソームに凝集することを示し、さらにE4によりp-bodyがアグリソームに凝集すると、がん遺伝子c-mycのmRNAが分解されず安定化することを示した。c-mycの発現を減少させることによりアポトーシスが誘導されることから、E4をもたないAdΔE4をがん細胞に感染させるとc-mycの発現が抑制され、アポトーシスによる腫瘍溶解効果が高まることが示唆された。またアデノウイルスのE3領域にはT細胞によるウイルス感染細胞の認識を阻害する機能があり、通常ウイルスベクター用に開発されたアデノウイルスはこの遺伝子を欠失しているが、AdΔE4はE3を発現しており、T細胞からの攻撃を逃れることができるため、全身投与による治療効果が高いことが期待される。

本研究の目的は、腫瘍細胞では増殖可能で最終的に細胞を溶解し、正常細胞では全く増殖できず何の影響も与えないような腫瘍溶解アデノウイルスを開発し、最終的にはそのウイルスを全身投与し、転移した腫瘍細胞を溶解することができるようにすることである。アデノウイルス(Ad)は肝毒性を示すことが報告されており、申請者は肝臓への負担を減らすために肝臓特異的なmiRNA（miR122）により増殖が抑制され、その結果肝臓で増殖することができないAdを作製し、このウイルスを腫瘍溶解ウイルスとして用いることができるかどうか検討した。申請者はmiR122を強く発現している肝細胞では、腫瘍溶解ウイルスAdΔE4による細胞毒性が低いことを明らかにした。次にAdΔE4のがん細胞における増殖、細胞融解のメカニズムについて検討することとした。申請者はアデノウイルス初期遺伝子E4を細胞に導入すると、細胞質のRNA代謝の場であるp-bodyが細胞のアグリソームに凝集することを示し、さらにE4によりp-bodyがアグリソームに凝集すると、がん遺伝子c-mycのmRNAが分解されず安定化することを示した。c-mycの発現を減少させることによりアポトーシスが誘導されることから、E4をもたないAdΔE4をがん細胞に感染させるとc-mycの発現が抑制され、アポトーシスによる腫瘍溶解効果が高まることが示唆された。またアデノウイルスのE3領域にはT細胞によるウイルス感染細胞の認識を阻害する機能があり、通常ウイルスベクター用に開発されたアデノウイルスはこの遺伝子を欠失しているが、AdΔE4はE3を発現しており、T細胞からの攻撃を逃れることができるため、全身投与による治療効果が高いことが期待される。