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漢方薬の肝毒性における代謝酵素チトクロームP450とトランスポーターの関与

代谢酶细胞色素P450和转运蛋白参与中草药肝毒性

基本信息

批准号：
06F06456
负责人：
杉山雄一
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、肝毒性を考える上で重要なことの1つである肝臓における薬物の集積を定量的に評価するin vitro実験系を構築するために、サンドイッチ培養肝細胞を用いた薬物の胆汁排泄の検討を進めている。本年度は、ラット肝細胞を用いて、ラットにおける血漿中濃度基準の胆汁排泄クリアランスをサンドイッチ培養されたラット肝細胞におけるbile pocketへの薬物のクリアランスの値を用いて予測できるかについて検討を行ったところ、胆汁排泄クリアランスの大小関係は、in vitro実験系において得られた関係と一致することが明らかとなった。一方、絶対値については、in vitro実験の結果から予測される胆汁排泄クリアランスは、in vivoにおいて観察された値と比較して、約1/10程度であることが分かった。その原因として、取り込みトランスポーターの培養時間依存的な発現量低下を考え、培養時間ごとの肝細胞への薬物の取り込みを観察したところ、どの薬物においても、培養時間依存的に取り込みが低下した。また、取り込みクリアランスとin vivo胆汁排泄クリアランスの間の関係を観察したところ、良好な相関が見られたことから、一連のトランスポーターの基質薬物の胆汁排泄は、取り込み過程が律速となっており、この機能低下が絶対値の低下につながっていることを示唆することが出来た。また、加えて、ヒト肝細胞を用いたサンドイッチ培養による胆汁排泄の評価に着手し、種々の薬物のbile pocketへの排出を観察することに成功した。

This study is important for the study of hepatotoxicity and the quantitative evaluation of the accumulation of drugs in the liver. It is important to study the biliary excretion of drugs in cultured hepatocytes. In this year, the relationship between the serum concentration of bile excretion standard and the serum concentration of bile excretion standard in hepatocyte culture was consistent with that in vitro system. In one case, the absolute value is about 1/10th of the value of the bile excretion in vivo. The reason is that the production of the culture time-dependent substance is low. The relationship between bile excretion in vivo and the matrix of bile excretion in vivo is observed, and good correlation is observed. The bile excretion of matrix compounds in vivo is observed. The process of bile excretion is regulated, and the function is lowered. The evaluation of bile excretion and the detection of bile pocket excretion in liver cells were successful.