アミロイド凝集機構解明へ向けた理論的研究

殆どの蛋白質は、それぞれに固有の立体構造をとることによって生体に有益な機能を発揮するが、ある条件下において誤った構造に折り畳んで(フォールディング)してしまうこともあり、これはしばしば疾病の原因となる。こうした疾病の中にアミロイドーシスと呼ばれる疾病群があるが、これは蛋白質がアミロイド線維と呼ばれるβシートからなる線維状の不溶性凝集体を形成し、それが生体組織に沈着する事により引き起こされる疾病の総称である。我々は、アミロイドーシスの原因となる蛋白質の凝集がどの様なメカニズムで起こるのかを分子論的に解明する事を目的とし、計算機シミュレーションを用いて研究を行った。手法としては、系が温度空間や圧力空間を酔歩することにより、効率よく構造空間を探索することのできる、拡張アンサンブル法を用いた。我々は、アルツハイマー病の原因と考えられているアミロイドβ蛋白質の25番目から35番目のアミノ酸に対応するペプチドフラグメントAβ(25-35)が8本入った系が、球内に収まるような拘束力を与え、この球の半径を変えつつレプリカ交換分子動力学法を適用することにより、アミロイド線維凝集の濃度依存性を調べた。更に、Aβ(16-22) 5本と6437個の水分子で構成された系に対して、圧力焼き戻し法と呼ばれる拡張アンサンブル法を適用する事により、アミロイド線維形成の圧力依存性を調べた。以上の2種類のシミュレーション結果から、高濃度下ではアミロイド線維形成が促され、高圧下では側鎖がより密にパッキングされたアミロイド線維構造へと転移することが示された。これらは、実験で観測することが困難なほど小さなスケールでの動力学を解析することによって得られた結果であり、高濃度下、高圧下での蛋白質の振る舞いを理解する上で有意義な結果であると考えられる。

殆どの蛋白質は、それぞれに固有の立体構造をとることによって生体に有益な機能を発揮するが、ある条件下において誤った構造に折り畳んで(フォールディング)してしまうこともあり、これはしばしば疾病の原因となる。こうした疾病の中にアミロイドーシスと呼ばれる疾病群があるが、これは蛋白質がアミロイド線維と呼ばれるβシートからなる線維状の不溶性凝集体を形成し、それが生体組織に沈着する事により引き起こされる疾病の総称である。我々は、アミロイドーシスの原因となる蛋白質の凝集がどの様なメカニズムで起こるのかを分子論的に解明する事を目的とし、計算機シミュレーションを用いて研究を行った。手法としては、系が温度空間や圧力空間を酔歩することにより、効率よく構造空間を探索することのできる、拡張アンサンブル法を用いた。我々は、アルツハイマー病の原因と考えられているアミロイドβ蛋白質の25番目から35番目のアミノ酸に対応するペプチドフラグメントAβ(25-35)が8本入った系が、球内に収まるような拘束力を与え、この球の半径を変えつつレプリカ交換分子動力学法を適用することにより、アミロイド線維凝集の濃度依存性を調べた。更に、Aβ(16-22) 5本と6437個の水分子で構成された系に対して、圧力焼き戻し法と呼ばれる拡張アンサンブル法を適用する事により、アミロイド線維形成の圧力依存性を調べた。以上の2種類のシミュレーション結果から、高濃度下ではアミロイド線維形成が促され、高圧下では側鎖がより密にパッキングされたアミロイド線維構造へと転移することが示された。これらは、実験で観測することが困難なほど小さなスケールでの動力学を解析することによって得られた結果であり、高濃度下、高圧下での蛋白質の振る舞いを理解する上で有意義な結果であると考えられる。