C型肝炎時の肝細胞内ヘム代謝に着目した薬剤性肝障害メカニズムの解明

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薬剤性肝障害を惹起する薬物の中には、C型肝炎の罹患により肝障害の発生率が増加するものが臨床上報告されているが、そのメカニズムは不明である。申請者らはこれまでに、C型肝炎ウイルス（HCV）コア蛋白質が細胞内のヘム生合成とヘム分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ（HO-1）誘導能を低下させること、すなわちヘムの生合成とHO-1によるヘム分解という一連のヘム代謝を攪乱させることを見出した。そこで本研究では、C型肝炎時の薬剤性肝障害の発症、重症化リスク増加の背景因子として、HCVにより誘発される肝細胞内ヘム代謝攪乱に焦点を当てた。前年度の検討で、HCVコア蛋白質発現細胞ではtert-Butyl Hydro peroxideによる酸化ストレスへの感受性が増大していることを示した。そこで本年度はこの感受性変動へのヘムの生合成の関与を検証する目的で検討を続けたところ、ヘムの前処理により部分的に毒性を抑制することが明らかになった。ヘムの前駆体であるアミノレブリン酸を処理した際にはこの抑制効果は観察されなかった。これらの結果から、HCVコア蛋白質発現細胞におけるヘムの生合成の阻害効果が酸化ストレスへの感受性の増大に関与していることが示唆された。さらに、前年度の検討に加え、薬物肝障害を起こすことが臨床上報告されているベンズブロマロン、イソニアジド、タモキシフェンについて毒性の感受性の検討を行った。その結果、ベンズブロマロンおよびイソニアジドの毒性への感受性が低下していることが明らかになった。一方でタモキシフェンについては感受性の変動は観察されなかった。これら薬剤は肝障害の発現に代謝活性化が関与することから、HCVコア蛋白質が薬剤の代謝過程に影響を及ぼしている可能性が示唆された。