Signaltransduktion und Mechanismen der Corepressor-Kernhormonrezeptor Dissoziation

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Für kernständige Hormonrezeptoren wurden Corepressoren identifiziert, die aktive Genrepression (Silencing) vermitteln. Diese sind auch am Wirkungsmechanismus von Antihormonen beteiligt. Antihormone hemmen die Aktivität der Rezeptoren, indem sie u. a. die Bindung von Corepressoren induzieren. Sie werden zur Therapie Hormon-abhängiger Tumore eingesetzt, wie z.B. bei den sehr häufig auftretenden Brust- und Prostatakarzinomen. In vielen Fällen wird der Tumor mit der Zeit Antihormon-resistent. Häufig korreliert diese Resistenz mit einer gleichzeitigen Aktivierung membranständiger Rezeptoren. Diese wiederum bewirken über Signaltransduktionswege, dass kernständige Hormonrezeptoren nun Liganden-unabhängig aktiviert werden. Bisher wurde diese Aktivierung mit einer verstärkten Assoziation von Coaktivatoren an diese Rezeptoren erklärt. Wir haben interessanterweise Hinweise, dass die Interaktion von Corepressoren und kernständige Hormonrezeptoren durch membranständige Rezeptoren beeinflusst wird. Dies führt zu einer Liganden-unabhängigen Dissoziation der Corepressoren. Dadurch können wir einen neuen Mechanismus der Liganden-unabhängigen Effekte der Hormonrezeptoren beschreiben. Diesen Mechanismus wollen wir genauer verstehen und analysieren. Ziel ist es die Mechanismen der Corepressor-Dissoziation zu identifizieren, Dissoziationsresistente Corepressoren als Entwicklung für einen möglichen Therapienansatz herzustellen und den Einfluß von Corepressoren, Corepressormutanten und Corepressor-Kinasen auf die Zellproliferation des Prostatakarzinoms zu untersuchen.