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前臨床ミニブタ同種腎移植モデルを用いたHGFによる免疫寛容誘導および機序の解明

HGF 诱导免疫耐受并利用临床前小型猪同种异体肾移植模型阐明其机制

基本信息

批准号：
22591411
负责人：
屋万栄
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22591411/
关键词：
HGF ミニブタ腎移植末梢性免疫寛容マクロファージ CFSE-MLR

项目摘要

我々はMHC確立ミニブタ腎移植モデルで、FK506単独療法で生ずるrejection crisisがHepatocyte growth factor (HGF)の短期併用療法により抑制されることを確認した。前年度は、1.HGF添加リンパ球混合反応(MLR)において、HGFによるT細胞免疫抑制効果は認められず、更に2.HGF添加培養マクロファージとPBMCとCo-cultureassayでは、MLR増殖反応SIの著しい低下を認めた。これらの結果は、HGFがマクロファージの免疫制御効果に作用することを示唆している。平成23年度は、HGFとFK560併用モデルにおいて、HGF投与量を2倍に、移植腎生着延長を試みた。その結果、期待に反しHGF投与量増加による生着延長効果は認めず、糸球体の蛋白沈着が顕著と認めた。この結果は、HGF投与法は至適化には、HGFの増量は適さず、投与期間延長への方向性転換を示唆する。更に、HGF投与による末梢制御性T細胞(T-reg)の推移と、移植後の拒絶腎のc-Met発現を検討した。T-regの推移:FK単独群ではCD4陽性CD25陽性T細胞群のFoxP3陽性細胞(T-reg)が移植後低値を呈するのに対し、HGF併用によりこのT-regが維持されることを確認した。拒絶腎のc-Met発現:HGFのリガンドであるc-Metの移植腎内の発現を免疫染色で検討した。FK506単独群の移植腎拒絶反応に呼応し、移植腎糸球体、傍尿細管血管、尿細管に発現増強を認め、HGF投与によりこれらc-Metの発現が抑制されることが示唆された。成果の報告:我々の結果は、HGFの免疫抑制効果を始めて示したものであり、その免疫抑制効果にRegulatoryメカニズムの関与が示唆された。本年度は、これらの結果を、アジア移植学会で報告し学会賞(金賞)を受賞し、更に国際移植学会誌Transplantationに掲載され、その掲載号の表紙飾る栄誉を得た。

We have established that FK506 alone can inhibit Hepatocyte growth factor (HGF) in kidney transplantation. In the previous year, 1. HGF was added to the mixed culture system (MLR), 2. HGF was added to the culture system, 3. PBMC Co-culture assay was added to the culture system, and 4. MLR was added to the culture system. The result is that HGF plays an important role in immune response. HGF and FK560 were used in combination in 2013. The dosage of HGF was doubled. The growth of transplanted kidney was prolonged. As a result, the expected increase in HGF dosage resulted in prolonged results and increased protein deposition. The results showed that HGF injection was optimal, HGF increase was optimal, and the injection duration was prolonged. Furthermore, HGF administration and the progression of T-reg and the development of c-Met in rejected kidney after transplantation were investigated. T-reg transition:FK cell population was confirmed to be low in CD4-positive CD25-positive T cell population and FoxP3-positive cells (T-reg) after transplantation. C-Met detection in kidney rejection: Immunostaining of HGF in transplanted kidney. FK506 showed that the expression of c-Met was inhibited by HGF administration in renal allograft rejection response, renal allograft glomerulus, urinary tubule vessels and urinary tubule. Results: Our results show that HGF immunosuppressive effect is the first to be detected, and the immunosuppressive effect is the first to be detected. This year, the results of the Transplantation were reported to the Transplantation Society and the Society Award was awarded. In addition, the International Transplantation Society Journal was published and the paper decoration was awarded.