上皮間葉転換早期相を焦点とする急性肺損傷発症機構の解明と新規治療法の探索

重点关注早期上皮间质转化阐明急性肺损伤发病机制并寻找新的治疗方法

• 批准号: 24591171
• 负责人: 柳 重久
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24591171/
• 关键词: 急性肺損傷; Pten

急性肺損傷(acute lung injury; ALI)は、敗血症など種々の病態を誘因として発症し、急速に重篤な呼吸不全に陥る難治性疾患である。既存の薬物療法に有効性はなく、死亡率40%以上と高い致死率を呈することから、同病態の解明と有効な治療法の開発は急務の医療課題である。正常肺では、AECが互いにタイトに結合した強固なバリアー(AECバリアー)として存在し、液性成分や蛋白質が肺胞腔内に滲みださないように隔てている。従来、ALIの進行には、肺損傷に伴うAECアポトーシスによる同細胞の肺胞壁からの脱落が重要で、高度の肺損傷によりAEC脱落が広範囲な場合にはAECバリアーを修復しきれずに非可逆性の肺線維化に陥るとされ、急性肺損傷の程度が予後に関わるとされていた。本研究は、ALIにおける上皮Ptenの役割を解明し、AEC分化制御・AECバリアー保持・AECバリアー再構築を焦点とするALIに対する有効な治療戦略を構築することを目的とする。前年度までに、AEC特異的Pten欠損マウスを用いて肺損傷後タイトジャンクションの構成蛋白発現動態、肺損傷後細胞外マトリックスリモデリングの変化を解析し、肺上皮Pten発現が上皮間のタイトジャンクション発現や基底膜の維持に必須であることを明らかにした。今年度はヒト肺上皮細胞株を用い、レンチウイルスにてWT-Pten遺伝子、DN-Pten遺伝子を導入し、TGF-beta処理前後の経上皮電気抵抗の変化を解析した。その結果、WT-Pten遺伝子導入細胞株ではTGF-beta処理後のタイトジャンクション機能が保持されていたのに対し、DN-Pten遺伝子導入細胞株ではTGF-beta処理後のタイトジャンクション機能が著明に荒廃していた。以上の結果から肺上皮Pten発現が肺損傷時の上皮バリア統合性の保持に重要であることが示唆された。

Acute lung injury (acute lung injury; ALI) は, sepsis な ど kind 々 の pathological を inducement と し て し 発 disease, rapid に Benedict な respiratory insufficiency に 陥 る intractable diseases で あ る. Existing の 薬 substance has sharper sex therapy に は な く, high mortality rate more than 40% と い lethality を show す る こ と か ら, with pathological の interpret と have sharper な therapy の open 発 は because の medical subject で あ る. Normal lung で は, AEC が mutual い に タ イ ト に combining し た strong な バ リ ア ー (AEC バ リ ア ー) と し て exist し, fluid composition や protein が に within the lung cell permeability み だ さ な い よ う に every て て い る. 従, ALI の for に は and lung injury に う AEC ア ポ ト ー シ ス に よ る の with cell lung cell wall か ら の off が important で, highly の lung injury に よ り AEC off が hiroo van 囲 な occasions に は AEC バ リ ア ー を repair し き れ ず に irreversibility の lung line dimensions に 陥 る と さ れ に after, the degree of acute lung injury (ALI) の が to masato わ る と さ れ て Youdaoplaceholder0 た. This study は, ALI に お け る epithelial Pten cut を の service interpret し, AEC differentiation system royal AEC バ リ ア ー keep, AEC バ リ ア ー focus to build を と す る ALI に す seaborne る have sharper な treatment 戦 slightly を build す る こ と を purpose と す る. Before the annual ま で に, AEC specific Pten owe damage マ ウ ス を with い て lung injury after タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン の constitutes protein 発 is dynamic, lung injury after extracellular マ ト リ ッ ク ス リ モ デ リ ン グ の - analytical し を and lung epithelial Pten 発 now が between epithelial の タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン 発 や basement membrane の now must maintain に で あ る こ と を Ming Youdaoplaceholder0 に に た. Our は ヒ ト lung epithelial cell line を い, レ ン チ ウ イ ル ス に て WT - traces of Pten 伝, DN - traces of Pten 伝 を import し, TGF - beta 処 reason before and after の 経 epithelial electrical 気 resistance の variations change を parsing し た. そ の results, WT - traces of Pten 伝 son import cell lines で は TGF - beta 処 reason after の タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン function が keep さ れ て い た の に し seaborne, DN - traces of Pten 伝 son import cell lines で は TGF - beta 処 reason after の タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン function が zhao Ming に drought 廃 し て い た. The above <s:1> results ら ら when Pten of the lung epithelium occurs and が lung injury occurs, the バリア integration of the <s:1> epithelium <s:1> remains に important である とが とが とが indicates された.

项目成果

肺胞上皮細胞Ptenの 上皮バリアー統合性に対する役割の解析

肺泡上皮细胞Pten对上皮屏障完整性的作用分析

• 发表时间: 2013
• 作者: Arimura Y;Yamazaki S;Yanagi S;Matsumoto N;Takegami M;Hayashino Y;Fukuhara S;Nakazato M.;Shigehisa Yanagi;柳重久
• 通讯作者: 柳重久

Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating intercellular junctional integrity and EMT.

上皮 Pten 通过调节细胞间连接完整性和 EMT 来控制急性肺损伤和纤维化。

• 发表时间: 2012
• 作者: Yanagi S;Miyoshi K, Kawahara K;Tsubouchi H;Matsumoto N;Yamashita S;Suzuki A; Nakazato M
• 通讯作者: Nakazato M

Rikkunshito ameliorates bleomycin-induced lung injury in mice.

Rikkunshito 可改善博莱霉素引起的小鼠肺损伤。

• 发表时间: 2012
• 作者: Tsubouchi H;Yanagi S;Iizuka S;Mogami S;Miyoshi K;Matsumoto N;Nakazato M
• 通讯作者: Nakazato M

Clinical usefulness of the two-question assessment tool for depressive symptoms in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease.

两问题评估工具对日本慢性阻塞性肺病患者抑郁症状的临床实用性。

• DOI: 10.1007/s00408-012-9437-1
• 发表时间: 2013
• 期刊: Lung
• 影响因子: 5
• 作者: Arimura Y;Yamazaki S;Yanagi S;Matsumoto N;Takegami M;Hayashino Y;Fukuhara S;Nakazato M.
• 通讯作者: Nakazato M.

Ghrelin ameliorates bleomycin-induced acute lung injury by protecting alveolar epithelial cells and suppressing lung inflammation

• DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.09.183
• 发表时间: 2011-12-15
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Imazu, Yoshifumi;Yanagi, Shigehisa;Nakazato, Masamitsu
• 通讯作者: Nakazato, Masamitsu