不可逆的糸球体硬化症の進行とその性差の分子メカニズムの解明

阐明不可逆性肾小球硬化进展的分子机制及其性别差异

• 批准号: 24790849
• 负责人: 岸 誠司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790849/
• 关键词: Sox9; 糸球体硬化; 骨芽・軟骨細胞様形質変化; 性差

本研究では、間葉系細胞由来の糸球体構成細胞が最終的に骨芽・軟骨細胞様形質変化をきたし、不可逆的に腎不全に至る糸球体硬化の分子病態の詳細を明らかとするための検討を行った。我々がこれまでの研究で明らかにしてきた糖尿病性腎症の進展において重要なメサンギウム細胞の細胞外マトリックス産生亢進やメサンギウム細胞の形質変化において中心的な役割を果たすBMP4, Smad1および軟骨発生のマスター遺伝子であるSOX9および関連分子Scleraxisに主として着目した検討を継続した。(1)BMP4刺激下で培養メサンギウム細胞において、Sox9と、Sox9に直接転写制御を受けるH型コラーゲンは発現が誘導されるが、Sox9の内因性のインヒビターであるId2をメサンギウム細胞に強制発現させると、BMP4刺激下で誘導されるSox9およびII型コラーゲンの発現が抑制されることを確認した。(2)糖尿病性腎症モデルマウスでさらにBMP4/smad1-Sox9/Scleraxisシグナルの評価を進めた。STZマウスおよびBMP4ヘテロノックアウトマウスにSTZを投与して糖尿病性腎症を惹起したモデルを作成した。これらモデルマウスでの病理組織学的な変化と、腎機能・蛋白尿などの変化を経時的に評価し、糸球体硬化病変が進展していく過程において、BMP4/Smad1-sox9/Scleraxisのシグナルの活性化がSTZマウスではコントロールと比較して促進されており、逆にBMP4ヘテロノックアウトマウスでは減弱していることを、免疫組織学的解析にて確認した。(3)また、他の腎炎モデルでのSox9/scleraxis発現の検討として自然発症ネフローゼモデルであるICGNマウスにおいても、病変の進展過程で糸球体にSOX)の発現が増強してくることを免疫組織学的に確認した。いずれのモデルにおいても、Sox9はメスに比較して、オスでシグカル分子の発現量が増加していた。

This study で は, mesenchymal cells origin の si sphere constitute が eventually に bone bud, chondrocytes others in character - the を き た し and irreversible renal insufficiency に に to る detailed を Ming si sphere hardening の molecular pathological の ら か と す る た め の 検 line for を っ た. I 々 が こ れ ま で の research で Ming ら か に し て き た の diabetic kidney disease progress に お い て important な メ サ ン ギ ウ ム cells の extracellular マ ト リ ッ ク ス produce hyperthyroidism や メ サ ン ギ ウ ム cells の character - the に お い て center な "を cut fruit た す BMP4, Smad1 お よ び cartilage 発 raw の マ ス タ ー heritage 伝 son で あ る SOX9 お よ び masato even molecular Scleraxis に main と し て in mesh し た beg を 検 継 続 し た. (1) by BMP4 で cultivate メ サ ン ギ ウ ム cells に お い て, Sox9 と, Sox9 に is planning to write to make royal を directly by け る H コ ラ ー ゲ ン は 発 now が induced さ れ る が, Sox9 の endogenous の イ ン ヒ ビ タ ー で あ る Id2 を メ サ ン ギ ウ ム cells に forced 発 now さ せ る と, BMP4 stimuli induced さ で れ る So The x9およびII type コラ ゲ ゲ <s:1> <s:1> が inhibition ゲ とを とを とを とを confirmed た. (2) diabetic kidney disease モ デ ル マ ウ ス で さ ら に BMP4 / smad1 - Sox9 / Scleraxis シ グ ナ ル の review 価 を into め た. STZ マ ウ ス お よ び BMP4 ヘ テ ロ ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に STZ を cast with し て diabetic kidney disease を provoked し た モ デ ル を made し た. こ れ ら モ デ ル マ ウ ス で の pathological histology of な - と, renal function, proteinuria な ど の variations change を 経 に when reviewing 価 し, si sphere sclerosis - が progress し て い く process に お い て, BMP4 / Smad1 sox9 / Scleraxis の シ グ ナ ル の activeness が STZ マ ウ ス で は コ ン ト ロ ー ル と compare し て promotion さ れ て お り, reverse に BMP4 ヘ テ ロ ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は abate し て い る こ と を, immune histologic analysis に て confirm し た. (3) ま た, he の nephritis モ デ ル で の Sox9 / scleraxis 発 の now beg と 検 し て natural 発 disease ネ フ ロ ー ゼ モ デ ル で あ る ICGN マ ウ ス に お い て も, illness - の progress で si sphere に SOX) の 発 が now raised strong し て く る こ と を immune histological に confirm し た. い ず れ の モ デ ル に お い て も, Sox9 は メ ス に compare し て, オ ス で シ グ カ ル molecular の 発 now quantity が raised し て い た.

项目成果

Scleraxis Modulates Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP4)-Smad1 Protein-Smooth Muscle α-Actin (SMA) Signal Transduction in Diabetic Nephropathy

• DOI: 10.1074/jbc.m111.275610
• 发表时间: 2012-06-08
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Abe, Hideharu;Tominaga, Tatsuya;Doi, Toshio
• 通讯作者: Doi, Toshio