腸管マスト細胞を標的とした新規アレルギー治療戦略の確立

建立针对肠道肥大细胞的新过敏治疗策略

• 批准号: 08J07124
• 负责人: 倉島 洋介
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J07124/
• 关键词: 消化器免疫疾患; マスト(肥満)細胞; 細胞外核酸; 炎症性腸疾患; 抗体療法; マスト細胞; 食物アレルギー; 腸管過敏症; 細胞外核酸受容体; 粘膜型マスト細胞; 抗体

本研究課題「腸管マスト細胞を標的とした新規アレルギー治療戦略の確立」においては、腸管免疫システムによる恒常性維持機構の破綻により引き起こされる、消化器免疫疾患である食物アレルギーと炎症性腸疾患に対する新規予防・治療法の開発を念頭に、環境因子や生体内因子による腸管マスト細胞の分化・遊走・活性化機構を解明することを目的とした。また、最終的には腸管粘膜に存在する粘膜型マスト細胞に高い特異性を示す抗体を樹立し、標的分子の探索ならびに同定、抗体療法への応用を視野に入れた解析を行うことを目的としている。研究開始初年度には、本研究の基盤となる「粘膜型マスト細胞に対する抗体樹立」ならびに「標的分子の同定」を目標に掲げ取り組み、2年度では、消化器アレルギーモデルマウスおよび腸管過敏症モデルマウスなどの疾患モデルマウスを用いた樹立抗体の有効性についての検討を中心に解析を行ってきた。最終年度である3年度では、樹立した抗体の一つ(1F11抗体)が、耳介などの結合組織に存在するマスト細胞は認識せず、腸管のマスト細胞に高発現している分子を認識しており、質量分析法により細胞外核酸の受容体を認識していることが明らかとした。細胞外核酸は組織傷害部位や炎症部位に多く見られることが報告されており、1F11抗体を用いたin vitroの解析から、細胞外核酸によるマスト細胞の活性化および脱顆粒反応、さらには炎症細胞の遊走因子(ケモカイン、脂質メディエーター)が1F11抗体の前処理により有意に抑制されることを見出した。またin vivoの解析においては、腸管過敏症モデルマウスを用いて1F11抗体の有効性について解析したところ、1F11抗体投与群では、コントロール抗体投与群に対して、疾患が早期に回復する事が認められた。さらに、疾患発症に伴う腸管マスト細胞の活性化が1F11抗体投与により有意に抑制されることが認められた。以上の事から、1.腸管過敏症(炎症性腸疾患)において、炎症をマスト細胞の活性化には相関性があること。2.マスト細胞の活性化阻害が有効な予防・治療法であること。3.この活性化は細胞外核酸により引き起こされていること、の3点が明らかとなった。得られた知見については14^<th>International Congress of Immunology(神戸)Aug.2010(査読あり)において口頭発表しており、本学会においてJSI Young Investigators'Travel Award for 14^<th>International Congress of Immunologyを受賞している。

This research topic "the insufflate マ ス ト cells を mark と し た new rules ア レ ル ギ ー treatment 戦 slightly の established" に お い て は, bowel immune シ ス テ ム に よ る constancy to maintain institutions の flaw に よ り lead き up こ さ れ る immune disorders, digester で あ る food ア レ ル ギ ー と inflammatory bowel disorders に す seaborne る の open new rules to prevent · therapy 発 を に and environmental factors Youdaoplaceholder0 in vivo factors による intestinal や スト cell <s:1> differentiation · migration · activation mechanism を explanation する とを とを objective と た た ま た, eventually に は に bowel mucosa exist す る mucous membrane type マ ス に い high specificity を ト cells in す antibody を し, the underlying molecular の explore な ら び に with fixed, antibody therapy へ の 応 vision with を に into れ た parsing line を う こ と を purpose と し て い る. Research began in the early year に は, this study の base plate と な る "mucosa マ ス ト cells に す seaborne る antibody sets up" な ら び に "with the underlying molecular の" を target に first white jasmines げ み り group, 2 year で は, digesters ア レ ル ギ ー モ デ ル マ ウ ス お よ び insufflate allergy モ デ ル マ ウ ス な ど の disorders モ デ ル マ ウ ス を with い た set antibody の have sharper sex に つ Youdaoplaceholder0 て 検 discuss を center に analysis を line って た た. Final year で あ る 3 annual で は, sets up the し た antibody の a つ が f11 antibody (1), ear interface な ど の combination organizations exist に す る マ ス ト cells は know せ ず, insufflate の マ ス ト high cell に 発 now し て い る molecular を know し て お り, quality analysis に よ り extracellular nucleic acid の is let body を know し て い る こ と が Ming ら か と し た. Extracellular nucleic acids に tissue injury sites や inflammatory sites に are mostly く in られる されてお とが report されてお, 1F11 antibody を use や たin Vitro の parsing か ら, extracellular nucleic acid に よ る マ ス の ト cells activeness お よ び degranulation 応, さ ら に は inflammatory cells の wander factor (ケ モ カ イ ン, lipids メ デ ィ エ ー タ ー) が 1 f11 antibody の 処 before Richard に よ り intentionally に inhibit さ れ る こ と を shows し た. ま た in vivo analytical に の お い て は, insufflate allergy モ デ ル マ ウ ス を with い て 1 f11 antibody の have sharper sex に つ い て parsing し た と こ ろ, cast with 1 f11 antibody group で は, コ ン ト ロ ー ル cast with group of antibody に し seaborne が て, disease early reply に す る matter が recognize め ら れ た. さ ら に, disease 発 に with う insufflate マ ス の ト cells activeness が 1 f11 antibody cast and に よ り intentionally に inhibit さ れ る こ と が recognize め ら れ た. Above の matter か ら, 1. Bowel allergy (inflammatory bowel disease) に お い て, inflammation を マ ス の ト cells activeness に は phase masato sex が あ る こ と. 2. Youdaoplaceholder1 スト cell <s:1> activation inhibition が is effective な for prevention and treatment therapy である と. 3. <s:1> <s:1> activation of <s:1> extracellular nucleic acids によ されて leads to によ triggering <s:1> されて る る と と, <s:1> three points が clarify ら ら となった となった. Have to ら れ た knowledge に つ い て は 14 ^ < th > meets International of Immunology (god opens). 2010 (check 読 あ り) に お い て oral 発 table し て お り, hksi に お い て JSI Young Investigators'Travel Award for 14^<th>International Congress of Immunologyを Recipient of the award て る る.

项目成果

免疫生物学原書第7版

免疫生物学原著第七版

• 发表时间: 2010
• 作者: 倉島洋介;清野宏;倉島洋介・清野宏
• 通讯作者: 倉島洋介・清野宏

Development of functional human myeloid subsets in NOD/SCID/IL2rgKO mice

NOD/SCID/IL2rgKO 小鼠功能性人类骨髓亚群的发育

• 发表时间: 2010
• 作者: S.Tanaka;Y.Saito;J.Kunisawa;Y.Kurashima;N.Suzuki;L.D.Shultz;H.Kiyono;F.Ishikawa.
• 通讯作者: F.Ishikawa.

免疫生物学(原書第7版)

免疫生物学（原版第七版）

• 发表时间: 2010
• 作者: 倉島洋介;清野宏
• 通讯作者: 清野宏

食物アレルギーの予防および治療的戦略の確立に向けた粘膜免疫研究の展開

发展粘膜免疫研究以建立食物过敏的预防和治疗策略

• 发表时间: 2011
• 期刊: アレルギー・免疫
• 作者: 倉島洋介、網谷岳朗;ほか
• 通讯作者: ほか

Commensal Proteobacteria in colonic CD11b+ cells induce intestinal T cell responses

结肠 CD11b 细胞中的共生变形菌诱导肠道 T 细胞反应

• 发表时间: 2010
• 作者: I.Takahashi;I.Nakagawa;F.Maruyama;Y.Kurashima;T.Obata;Y.Goto;H.Kiyono
• 通讯作者: H.Kiyono