A G protein-coupled receptor for fatty acids, GPR40 : a novel therapeutic target in treatment of adipotoxicity and glucose intolerance

脂肪酸 G 蛋白偶联受体，GPR40：治疗脂肪毒性和葡萄糖耐受不良的新治疗靶点

• 批准号: 20790645
• 负责人: TOMITA Tsutomu
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790645/
• 关键词: GPR40; G蛋白共役型受容体; インスリン分泌; 糖尿病; 肥満; 創薬; 遊離脂肪酸; 脂肪毒性; コレツキーラット

To elucidate the regulation and pathophysiological implication of GPR40 in diabetes, we investigated GPR40 gene expression in pancreatic islets in Koletsky rats (fa^k/fa^k), a genetically obese model with a homozygous nonsense mutation in the ObR gene, as reported by us, and compared with lean littermates (+/+). In 14-week-old fa^k/fa^k with established glucose intolerance, GPR40 gene expression in pancreatic islets markedly (~1/3) decreased. Augmentation of insulin secretion in response to oleic acids was markedly attenuated in isolated islets from fa^k/fa^k. Tissue triglyceride levels were ~3-folds increased in pancreatic islets of fa^k/fa^k. Notably, mRNA expression of Pdx1, for which a putative binding domain is reported in the GPR40 promoter, was markedly (~1/2) decreased in pancreatic islets of fa^k/fa^k. Our results suggest a link between decreased GPR40 expression and dysregulated insulin secretion in pancreatic beta cells with lipid accumulation, where decreased Pdx1 gene expression may play a pivotal role in the regulation of GPR40 expression. The data also provide evidence for Koletsky rats as a suitable model for investigation of lipid accumulation and dysfunction in pancreatic beta cells.

为了阐明GPR40在糖尿病中的调控作用及其病理生理意义，我们研究了GPR40基因在Koletsky大鼠（fa^k/fa^k）胰岛中的表达，这是我们报道的一种ObR基因纯合无义突变的遗传肥胖模型，并与瘦仔鼠（+/+）进行了比较。在14周龄的fa^k/fa^k小鼠中，GPR40基因在胰岛的表达明显降低（约1/3）。从fa^k/fa^k来看，油酸对胰岛胰岛素分泌的增强作用明显减弱。胰岛组织甘油三酯水平升高~3倍（fa^k/fa^k）。值得注意的是，在fa^k/fa^k的胰岛中，Pdx1的mRNA表达明显（~1/2）下降。据报道，GPR40启动子中存在Pdx1的推定结合域。我们的研究结果表明，在脂质积累的胰腺β细胞中，GPR40表达降低与胰岛素分泌失调之间存在联系，其中Pdx1基因表达降低可能在GPR40表达的调控中起关键作用。这些数据也为Koletsky大鼠作为研究胰腺β细胞脂质积累和功能障碍的合适模型提供了证据。

项目成果

Decreased Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR40, in Pancreatic Islets in Koletsky Rats, a Genetically Obese Model with Dysregulated Insulin Secretion

Koletsky 大鼠（一种胰岛素分泌失调的遗传性肥胖模型）胰岛中膜结合脂肪酸受体 (GPR40) 的基因表达降低

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Tomita;K. Hosoda;S. Odori;J. Fujikura;H. Iwakura;M. Noguchi;K. Ebihara;M. Hirata;H. Masuzaki;K. Nakao
• 通讯作者: K. Nakao

Relevant use of Klotho in FGF19 subfamily signaling system in vivo

• DOI: 10.1073/pnas.0913986107
• 发表时间: 2010-01-26
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Tomiyama, Ken-ichi;Maeda, Ryota;Nabeshima, Yo-ichi
• 通讯作者: Nabeshima, Yo-ichi

Decreased gene expression of a G protein-coupled fatty acid receptor GPR40 in pancreatic islets of Koletsky rats

Koletsky 大鼠胰岛中 G 蛋白偶联脂肪酸受体 GPR40 基因表达降低

• 发表时间: 2010
• 作者: T. Tomita;K. Hosoda;S. Odori;J. Fujikura;H. Iwakura;M. Noguchi;E. Mori;M. Naito;T. Kusakabe;K. Ebihara;H. Masuzaki;K. Nakao
• 通讯作者: K. Nakao

G蛋白共役型-脂肪酸受容体GPR40の糖尿病でのインスリン分泌調整異常における病態生理的意義の検討

G蛋白偶联脂肪酸受体GPR40在糖尿病胰岛素分泌失调中的病理生理学意义的研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 冨田努;細田公則;小鳥真司;藤倉純二;岩倉浩;野口倫生;海老原健;平田雅一;益崎裕章;中尾一和
• 通讯作者: 中尾一和

G蛋白共役型受容体40(GPR40)の肥満・糖代謝異常における意義の検討

检查 G 蛋白偶联受体 40 (GPR40) 在肥胖和糖代谢异常中的重要性

• 发表时间: 2009
• 作者: 冨田努;細田公則;小鳥真司;藤倉純二;岩倉浩;野口倫生;森栄作;内藤雅喜;海老原健;益崎裕章;中尾一和
• 通讯作者: 中尾一和