関節リウマチと骨粗鬆症の接点をなす分子複合体の機能解析

连接类风湿性关节炎和骨质疏松症的分子复合物的功能分析

• 批准号: 20659158
• 负责人: 八木下 尚子
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659158/
• 关键词: シノビオリン; E3ユビキチンリガーゼ; 基質; Synovial antige X-2(Sax2); 遺伝子欠損マウス; 骨粗鬆症; 破骨細胞; Synovial antigen X-2(Sax2)

我々は、関節リウマチ(RA)の原因を解明するために研究を進め、滑膜細胞にちなんだ遺伝子シノビオリンのクローニングに成功した。シノビオリンは、小胞体関連分解で機能するE3ユビキチンリガーゼで、RA滑膜細胞に過剰発現しRAの発症因子となることを示した。さらに、シノビオリンはがん抑制遺伝子であるp53を基質とすること、シノビオリン遺伝子欠損マウスは肝臓でのアポトーシスの亢進により胎生期に致死となること、線維化形成にも深く関与することを明らかとした。シノビオリンの機能を考える上でp53以外の基質の同定が重要となるため、探索を行った結果Synovial antigen X-2(Sax2)と呼ぶ分子を同定した。Sax2遺伝子欠損マウス(Sax2-/-)は老化現象が加速した表現型を示すことが明らかとなり、その中でも今後の高齢化社会に重大な問題となると考えられる高代謝回転型の骨粗鬆症を呈していることが明らかとなった。詳細な解析のため、野生型、Sax2-/-より骨髄細胞を採取し、破骨細胞分化能の差を検討した結果、野生型に比べSax2-/-由来骨髄細胞では破骨細胞形成能が上昇していることが明らかとなった。また、マウスマクロファージ由来細胞株RAW264.7細胞が破骨細胞へ分化する条件下でSax2タンパク質を添加した結果、コントロールタンパク質を添加した場合と比較し破骨細胞形成能が減少していることが明らかとなった。さらに、卵巣摘除による骨粗鬆症モデルを作成し、このマウスにSax2タンパク質を投与した結果、コントロールタンパク質を投与した場合に比べ骨密度の低下が抑制されていることが明らかとなった。以上の結果から、Sax2は細胞レベル・個体レベルにおいて破骨細胞形成抑制効果を持つことが明らかとなり、Sax2タンパク質が骨粗鬆症治療に有効となる可能性を示すことができた。

I 々は, joint リウマチ(RA) reason を clarification するために research を enter め, Synoviocytes are used successfully.シノビオリンは, small cell body related decomposition function するE3 ユビキチンリガーゼで, RA synovial cells have passed the disease and the disease factor of RA has been shown.さらに、シノビオリンはがん inhibits the remaining であるp53を matrix とすること、シノビオリンはがん inhibits the マウスは liver蓓でのアポトーシスの高により fetal stage に死となること, line-dimensional formation of にも深く关 and することを明らかとした. Synovial antigen Sax2's missing child is damaged (Sax2-/-) and the aging phenomenon is accelerated. One of the major problems in the future of the highly modernized society is the hypermetabolic type of osteoporosis. Detailed analysis and results of wild-type, Sax2-/- bone marrow cell collection, and osteoclast differentiation ability. , the wild-type Sax2-/- is derived from bone marrow cells and has the ability to form osteoclasts. The cell line RAW264.7 cells derived from the また、Matsuma クロファージOsteoclasts were differentiated under the condition of でSax2 タンパクqualityをTim The results of the addition, the quality of the addition of the したた, the comparison of the osteoclast formation ability, the reduction of the していることが明らかとなった.さらに, ovary removal, osteoporosis, and ovary removal, このマウスにSax2, タンパク性をinvestment, results,コントロールタンパク性を选与した的occasionally に べbone density is lowered が されていることが明らかとなった. The above results show that Sax2 cells have a good effect on inhibiting osteoclast formation.が明らかとなり、Sax2タンパク性が osteoporosis treatment is effective となる possibility is すことができた.

项目成果

E3 ubiquitin ligase synoviolin is involved in liver fibrogenesis.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0013590
• 发表时间: 2010-10-25
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Hasegawa D;Fujii R;Yagishita N;Matsumoto N;Aratani S;Izumi T;Azakami K;Nakazawa M;Fujita H;Sato T;Araya N;Koike J;Tadokoro M;Suzuki N;Nagata K;Senoo H;Friedman SL;Nishioka K;Yamano Y;Itoh F;Nakajima T
• 通讯作者: Nakajima T

Activation of Synoviolin Promoter in Rheumatoid Synovial Cells by a Novel Transcription Complex of Interleukin Enhancer Binding Factor 3 and GA Binding Protein α

• DOI: 10.1002/art.24178
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: ARTHRITIS AND RHEUMATISM
• 作者: Izumi, Toshihiko;Fujii, Ryoji;Nakajima, Toshihiro
• 通讯作者: Nakajima, Toshihiro