Analyse der Bildung und der Regulation einer "großen", unselektiven Pore bei ATP-aktivierten Ionenkanälen (P2X-Rezeptoren)

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P2X-Rezeptoren sind Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, die durch extrazelluläres ATP aktiviert werden. Bis jetzt sind sieben verschiedene Untereinheiten kloniert worden - P2X1-7, die eine eigene Genfamilie Liganden-gesteuerter Ionenkanäle bilden. P2X-Rezeptoren werden vor allem in erregbarem Gewebe exprimiert (Neuronen, glatte und Skelett-Muskulatur) mit Ausnahme des P2X7-Rezeptors, der vor allem in Immunzellen vorkommt. Sie sind unspezifische Kationen-Kanäle mit einer hohen Ca2+-Permeabilität. Die Pore von Ionenkanälen übt eine mehr oder weniger strenge Selektion gegenüber Ionen aus, die sie permeieren können. Diese Selektivität eines Ionenkanals galt lange als strukturell festgelegt. Eine überraschende Ausnahme stellte der P2X7-Rezeptor dar. Bei ihm kommt es unter mehrere Sekunden andauernder ATP-Applikation zum Wandel einer für kleine Kationen permeablen Pore in eine Pore, die für Kationen einer Größe von bis zu 900 Da permeabel ist. Die Induktion solcher großen Poren auf Makrophagen führt schließlich zu deren Absterben. Die biologische Bedeutung dieses ATP-induzierten Zelltodes ist weitgehend unklar, könnte aber von großer Bedeutung für die Modulation von Immunreaktionen sein. In den vergangenen beiden Jahren hat sich gezeigt, dass es auch bei im zentralen Nervensystem exprimierten P2X-Subtypen (P2X2, P2X4) zu einer Änderung der Selektivität kommen kann. Dies scheint also eine generelle Eigenschaft ATP-aktivierter Ionenkanäle darzustellen. Die physiologische Bedeutung der Fähigkeit neuronaler P2X-Rezeptoren, längeranhaltende ATP-Stimulation in ein verändertes elektrisches Signal zu übersetzen, könnte in der synaptischen Modulation durch den Transport größerer Moleküle in oder aus der Synapse liegen. Ziel dieses Projektes ist es, den Mechanismus der Bildung einer großen Pore durch P2X-Rezeptoren sowie deren intrazelluläre Regulation aufzuklären.