Development of novel therapeutic strategy for heart failure which targets aberrant phosphorylation status in the sarcoplasmic reticulum of failing hearts

开发新的心力衰竭治疗策略，针对衰竭心脏肌浆网的异常磷酸化状态

• 批准号: 21590932
• 负责人: IKEDA Yasuhiro
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590932/
• 关键词: protein phosphatase 1β; adeno-associated virus vector; gene therapy; RNAi; AAV9ベクター; protein phosphatase 1 beta; 心不全; BNP; アデノ随伴ウイルスベクター; protein phosphatase 1 beta isoform; 筋小胞体; カルシウム循環; 心筋細胞; Cカルシウム循環; 心筋特異的ノックアウトマウス

The targeting of Ca^<2+> cycling has emerged as a potential therapy for the treatment of severe heart failure. These approaches include gene therapy directed at overexpressing sarcoplasmic reticulum(SR) Ca^<2+> ATP_ase, or ablation of phospholamban(PLN) and associated protein phosphatase 1(PP1) protein complexes. We previously reported that PP1, one of the PP1 catalytic subunits, predominantly suppresses Ca^<2+> uptake in the SR among the three PP1 isoforms, thereby contributing to Ca^<2+> downregulation in failing hearts. In the present study, we investigated whether heart-failure-inducible PP1-inhibition by adeno-associated viral-9(AAV9) vector mediated gene therapy is beneficial for preventing disease progression in genetic cardiomyopathic mice. In the MLPKO mice, inducible PP1shRNA delivery preferentially ameliorated left ventricular diastolic function and mitigated adverse ventricular remodeling. Heart failure-inducible molecular targeting of PP1 has potential as a novel therapeutic strategy for heart failure.

靶向钙循环已成为治疗严重心力衰竭的一种潜在疗法。这些方法包括针对肌浆网(SR)Ca^&lt；2+&GT；ATPase过表达的基因治疗，或去除磷蛋白(PLN)和相关的蛋白磷酸酶1(PP1)蛋白复合体。我们先前报道，PP1是PP1催化亚基之一，在三种PP1亚型中，PP1主要抑制SR中的Ca^&lt；2+&gt；摄取，从而在衰竭心脏中促进Ca^&lt；2+&gt；的下调。在本研究中，我们研究了用腺相关病毒-9(AAV9)载体介导的基因治疗抑制心力衰竭诱导的PP1是否有利于防止遗传性心肌病小鼠的疾病进展。在MLPKO小鼠中，可诱导的PP1shRNA传递优先改善左室舒张功能和减轻不利的室重构。心力衰竭诱导的PP1分子靶向可能成为心力衰竭的一种新的治疗策略。

项目成果

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is caused by mutation-linked defective conformational regulation of the ryanodine receptor.

• DOI: 10.1161/circresaha.109.209312
• 发表时间: 2010-04-30
• 期刊: Circulation research
• 影响因子: 20.1
• 作者: Uchinoumi H;Yano M;Suetomi T;Ono M;Xu X;Tateishi H;Oda T;Okuda S;Doi M;Kobayashi S;Yamamoto T;Ikeda Y;Ohkusa T;Ikemoto N;Matsuzaki M
• 通讯作者: Matsuzaki M

特集第74回日本循環器学会学術集会4.拡張不全とリモデリングの分子機序不全心の収縮・拡張性を規定する細胞内リン酸化調節異常と治療標的循環器専門医

专题 日本循环学会第 74 届年会 4. 舒张功能障碍和重塑功能障碍的分子机制 决定心脏收缩性和舒张特性的细胞内磷酸化调节和治疗靶标 心血管专家

• 发表时间: 2011
• 期刊: 日本循環器学会
• 作者: 池田安宏;宮崎要介;松崎益徳
• 通讯作者: 松崎益徳

Isoform-specific role of protein phosphatase 1 catalytic subunits in sarcoplasmic reticulum-mediated Ca^<2+> cycling

蛋白磷酸酶 1 催化亚基在肌浆网介导的 Ca^2 循环中的异构体特异性作用

• 发表时间: 2011
• 期刊: Cardiovascular Research
• 影响因子: 10.8
• 作者: Ueta;Y.;Hidekazu Aoyama
• 通讯作者: Hidekazu Aoyama

心不全心筋細胞のCa2+循環を標的とした分子治療

针对心力衰竭心肌细胞 Ca2+ 循环的分子治疗

• 发表时间: 2011
• 作者: Murakami Y;他;池田安宏
• 通讯作者: 池田安宏

糖尿病と心臓病基礎知識と実践患者管理Q & A(第II章糖尿病に合併する循環器疾患3心不全と糖尿病)

糖尿病与心脏病基础知识与实用患者管理问答（第二章糖尿病合并心血管疾病3心力衰竭与糖尿病）

• 发表时间: 2010
• 作者: 池田安宏;松崎益徳
• 通讯作者: 松崎益徳