Tyrosine kinase inhibitor induce CML migration to stromal microenvironment through Lyn/CXCR4 interactions in lipid rafts

酪氨酸激酶抑制剂通过脂筏中的 Lyn/CXCR4 相互作用诱导 CML 迁移至基质微环境

• 批准号: 21591223
• 负责人: TABE Yoko
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591223/
• 关键词: 慢性骨髄性白血病; イマチニブ; CXCR4; Lyn; チロシンキナーゼ阻害剤; 脂質ラフト; LYN; 骨髄微小環境

p210Bcr-Abl tyrosine kinase inhibits CXCR4-mediated migration of chronic myeloid leukemia(CML) cells to bone marrow stroma. In turn, exposure of CML cells to a tyrosine kinase inhibitor(TKI) enhances migration of CML cells toward stromal cell layers and promotes nonpharmacological resistance to imatinib. Src-related kinase Lyn is known to interact with CXCL12/CXCR4 signaling and is directly activated by p210Bcr-Abl. TKI treatment under co-culture with mesenchymal stromal cells induced CXCR4 localization in the lipid raft fraction, which further co-localized with active phosphorylated form of Lyn(LynTyr396) in CML cells. Lyn inhibition or cholesterol depletion abrogated imatinib-induced migration. These findings demonstrate the critical role of lipid rafts in imatinib-induced CML migration and lodging within the bone marrow microenvironment through the compartmental changes of the multivalent CXCR4 and Lyn complex.

p210 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制CXCR 4介导的慢性粒细胞白血病（CML）细胞向骨髓基质的迁移反过来，CML细胞暴露于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）增强了CML细胞向基质细胞层的迁移，并促进了对伊马替尼的非药理学耐药性。已知Src相关激酶林恩与CXCL 12/CXCR 4信号传导相互作用，并被p210 Bcr-Abl直接激活。在与间充质基质细胞共培养下，TKI处理诱导CXCR 4定位在脂筏部分中，其进一步与CML细胞中的活性磷酸化形式的林恩（LynTyr 396）共定位。林恩抑制或胆固醇耗竭消除伊马替尼诱导的迁移。这些发现证明了脂筏通过多价CXCR 4和林恩复合物的隔室变化在伊马替尼诱导的CML迁移和在骨髓微环境中的寄宿中的关键作用。

项目成果

マントル細胞リンパ腫に対するプロテアソーム阻害剤BortezomibとMDM2阻害剤Nutlin-3の抗腫瘍相乗効果

蛋白酶体抑制剂硼替佐米和MDM2抑制剂Nutlin-3对套细胞淋巴瘤的抗肿瘤协同作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 田部陽子;金林花;周奕欣;三井田孝
• 通讯作者: 三井田孝

The MDM2 antagonist Nutlin-3 displays anti-proliferative and pro-apoptotic activity in mantle cell lymphoma

MDM2 拮抗剂 Nutlin-3 在套细胞淋巴瘤中表现出抗增殖和促凋亡活性

• 发表时间: 2009
• 期刊: Clin. Cancer Res
• 作者: Tabe Y;Sebasigari D;Jin L;Rudelius M;Davies-Hill T;Miyake K;Miida T;Pittaluga S;Raffeld M.
• 通讯作者: Raffeld M.

The anti-proliferative effects of tricyclic coumarin GUT-70 as an Hsp90 inhibitor in mantle cell lymphoma

三环香豆素 GUT-70 作为 Hsp90 抑制剂对套细胞淋巴瘤的抗增殖作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Jin L;Kimura S;Zhou Y;Kuroda J;Asou H;Inaba T;Miida T;Konopleva M;Andreeff M;Tabe Y.
• 通讯作者: Tabe Y.

白血病細胞の増殖、分化、細胞死および骨髄微小環境

白血病细胞增殖、分化、细胞死亡与骨髓微环境

• 发表时间: 2011
• 作者: 寺田蕗子、尾崎由枝、内藤悠平;鈴木裕也;柳川弘志;始平堂弘和、田原佳代子、山田健人;杜ぶん林;飯島史朗;松下麻衣子;服部豊;木崎昌弘;Takahumi Suzuki;田部陽子
• 通讯作者: 田部陽子

Selective FLT3 Inhibitor FI-700 Neutralizes Mcl-1 and Enhances p53-Mediated Apoptosis in Acute Myeloid Leukemia(AML) Cells with Activating Mutations of FLT3 Via Mcl-1/Noxa Axis New Orleans

选择性 FLT3 抑制剂 FI-700 通过 Mcl-1/Noxa 轴激活 FLT3 突变，中和 Mcl-1 并增强急性髓系白血病 (AML) 细胞中 p53 介导的细胞凋亡 New Orleans

• 发表时间: 2009
• 作者: Kojima K;Konopleva M;Tsao T;Andreeff M;Ishida H;Shiotsu Y;Jin L;Tabe Y;Nakakuma H.
• 通讯作者: Nakakuma H.