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抗原特異的CD8陽性T細胞応答の維持および制御機構について

抗原特异性 CD8 阳性 T 细胞反应的维持和控制机制

基本信息

批准号：
09J05757
负责人：
末永文子
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

CD8陽性T(CD8 T)細胞は感染症や腫瘍の最終排除に決定的な役割を果たす一方、移植免疫においてはドナーと宿主間の組織適合抗原の不一致を認識し、移植片または宿主の組織を傷害する。中でも同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)患者において、移植片に含まれるドナーT細胞が宿主の正常組織を障害する移植片対宿主病(GVHD)を発症した場合、易感染性やワクチンへの不応性の原因となる液性免疫不全が遷延することが報告されている。その機序の一つとして、当研究室はこれまでに骨髄GVHDによるB細胞の分化障害を報告してきたが、臨床的には末梢におけるB細胞数が回復した後にも、液性免疫応答が回復しないことが報告されており、その機序は未だ明らかでない。本研究では、これまでにB6→BDF1 allo-HSCTマウスモデルを用いてCD8 T細胞依存的なGVHD(CD8-GVHD)を発症したマウスでは、ドナーCD8T細胞により液性免疫応答の誘導組織である二次リンパ組織が傷害され、特にリンパ節(LN)の細胞数の著減と組織破壊による重度で不可逆的な萎縮が生じることを明らかにした。当該年度は萎縮したLNをもつCD8-GVHDマウスの液性免疫応答を評価するために、コレラ毒素経口投与およびサルモネラ感染モデルを用いて抗体産生応答および感染防御能を解析したところ、allo-HSCT後40日経過したCD8-GVHD群マウスでは、コレラ毒素に対する中和抗体の産生能、および、サルモネラ菌感染に対する抵抗性が減弱していた。さらに、リンパ節障害の分子機序について、GVHDにおける臓器障害に関与することが示されている、Fas-Fasリガンド(FasL)細胞傷害経路の関与を検討するため、FasL機能欠損ミュータント(gld)マウスから分取したCD8 T細胞を用いてCD8-GVHDモデルを作成したところ、野生型のCD8 T細胞を移入した群よりもLNの萎縮が軽減していた。これらの結果から、ドナーCD8T細胞によるLN破壊がallo-HSCT後の不可逆的な免疫不全の原因であること、またその発症にCD8 T細胞が発現するFasLが関与することが示唆された。

CD8-positive T(CD8-T) cells determine the outcome of infection, tumor elimination, and transplantation immunity. They recognize the inconsistency between tissue suitability and antigen, and transplant tissue injury. This paper reports the development of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in patients, the presence of T cells in the graft, the presence of T cells in the host's normal tissues, the presence of GVHD, susceptibility to infection, the causes of immune dysfunction, and the persistence of fluid immunodeficiency. The mechanism was reported when the laboratory responded to bone marrow GVHD and B cell differentiation disorders, and the number of B cells in the clinical terminal recovered, and the fluid immune response recovered. This study demonstrates that the use of the B6→ BDF1 allo-HSCT module to develop CD8 T cell-dependent GVHD(CD8-GVHD) may result in severe and irreversible atrophy of tissues induced by a secondary immune response and a reduction in the number of cells in the specific lymph node (LN). When the year was shortened, the evaluation of CD8-GVHD serum immune response was reduced, and the antibody production response and infection defense ability were analyzed. After 40 days of allo-HSCT, the CD8-GVHD serum immune response was reduced, and the antibody production ability and infection defense ability against CD8-GVHD serum were reduced. In addition, the molecular mechanism of CD8 T cell apoptosis, GVHD inhibition, organ dysfunction, Fas-Fas receptor (FasL) cell injury pathway, FasL function impairment, CD8 T cell apoptosis, wild-type CD8 T cell migration, LN atrophy, and apoptosis were also discussed. These results indicate that FasL expression in CD8 T cells is associated with the pathogenesis of irreversible immunodeficiency following allo-HSCT.