クロマチン制御機構の解析によるヘルパーT細胞分化メカニズムの解明

通过染色质控制机制分析阐明辅助性T细胞分化机制

• 批准号: 09J06159
• 负责人: 関谷 高史
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J06159/
• 关键词: TGFβ; Foxp3; Th17; 抑制性T細胞; 核内受容体; クロマチン制御; プロモーター; 免疫寛容

前年度の研究で核内オーファン受容体Nr4a2が制御性T細胞(Treg)の誘導に機能することを見出し、本年度は引き続きNr4a2によるTreg誘導メカニズムの解析、およびNr4a2によるTreg制御の生理学的意義、病態生理学的意義の解明を試みた。まずNr4a2をCD4^+T細胞に異所的発現させ、Nr4a2のT細胞分化に対する作用を解析した。実験の結果、Nr4a2はTregのマスター転写因子Foxp3の発現を強く誘導する一方、炎症性ヘルパーT細胞Th1,Th17の分化を著明に抑制することを見出した。次にNr4a2欠損マウス個体、およびマウスより取得したT細胞を用いて解析を行った結果、Nr4a2を欠損したT細胞はTregへの分化が著明に減弱する一方、Th1への分化が顕著に亢進することを見出した。さらにT細胞特異的Nr4a2欠損マウスでは炎症性大腸炎のモデル疾患であるDSS誘導性腸炎の著明な増悪を示した。これらの結果はNr4a2がT細胞分化において重要な役割を担っており、炎症性疾患の制御における重要な因子であることを示している。さらに、Nr4a2欠損Tregは分化状態が不安定であるうえ抑制機能に重要なCD25やTGF-βの発現が有意に減少しており、その結果抑制機能が著明に低下していることをin vitro, in vivoの実験で明らかとした。以上本年度の研究により、Nr4a2はT細胞分化およびTregの分化状態の維持、機能発現において重要な役割を担っており、炎症性疾患の発症の制御に関与している因子であることを解明した。本研究成果は2010年8月に開催された国際免疫学会で口頭発表を行った他、Nature Communication誌で発表された。

The previous year's study showed that the nuclear receptor Nr4a2 plays an important role in the induction of regulatory T cells (Treg). This year, we will try to clarify the physiological significance and pathological physiological significance of Treg regulation in Nr4a2. Analysis of the role of Nr4a2 in CD4 +T cell differentiation The results showed that Nr4a2 strongly induced the expression of Treg gene expression factor Foxp3 and significantly inhibited the differentiation of inflammatory T cells Th1 and Th17. Nr4a2 is deficient in T cell differentiation, Th1 is deficient in T cell differentiation, and Th2 is deficient in T cell differentiation. In addition, T cell-specific Nr4a2 deficiency has been shown to increase the incidence of inflammatory colitis and DSS-induced colitis. Nr4a2 plays an important role in T cell differentiation and control of inflammatory diseases. Nr4a2 Defective Treg is unstable in differentiation state, important in inhibitory function, and the expression of CD25 and TGF-β is intentionally reduced. As a result, inhibitory function is obviously decreased in vitro, in vivo. This year's research has shown that Nr4a2 plays an important role in the maintenance of T cell differentiation and Treg differentiation, and in the development of inflammatory diseases. The results of this study were published in August 2010 by the International Society of Immunology and Nature Communication.

项目成果

Sprouty4 deficiency potentiates Ras-independent angiogenic signals and tumor growth.

Sprouty4 缺陷会增强 Ras 独立的血管生成信号和肿瘤生长。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cancer Sci. 100(9)
• 作者: Taniguchi K;Ishizaki T;Ayada T;et al.
• 通讯作者: et al.

The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells.

• DOI: 10.1038/ncomms1272
• 发表时间: 2011
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Sekiya, Takashi;Kashiwagi, Ikkou;Inoue, Naoko;Morita, Rimpei;Hori, Shohei;Waldmann, Herman;Rudensky, Alexander Y.;Ichinose, Hiroshi;Metzger, Daniel;Chambon, Pierre;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Elucidation of the epigenetic basis for Foxp3 induction

阐明 Foxp3 诱导的表观遗传基础

• 发表时间: 2010
• 作者: Sekiya T;Yoshimura A
• 通讯作者: Yoshimura A

Prostaglandin E2 and SOCS1 have a role in intestinal immune tolerance.

• DOI: 10.1038/ncomms1181
• 发表时间: 2011-02-08
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Chinen T;Komai K;Muto G;Morita R;Inoue N;Yoshida H;Sekiya T;Yoshida R;Nakamura K;Takayanagi R;Yoshimura A
• 通讯作者: Yoshimura A

Gfi1 negatively regulates T(h)17 differentiation by inhibiting RO Rgammat activity

Gfi1 通过抑制 RO Rgammat 活性负向调节 T(h)17 分化

• 发表时间: 2009
• 期刊: Int Immunol. 24(7)
• 作者: Ichiyama K;Hashimoto M;Sekiya T;et al.
• 通讯作者: et al.