老化制御因子による白血病発症抑制の分子機構

衰老调节因子抑制白血病发病的分子机制

基本信息

批准号：
09J40083
负责人：
仁田英里子
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでATMおよびTERTが協調して造血幹細胞の機能制御を行っており、個体レベルの寿命にまで影響を与えていることを明らかにし、その制御機構として、TERTはATM欠損造血幹細胞をROSストレス状況下に惹起されるアポトーシスから防御していることを証明した。これらの結果から、TERTはATMが制御するDNAダメージなどROS以外の様々なストレスからも造血幹細胞を防御している可能性が示唆される。我々はこれらの結果を論文としてまとめ、昨年、Blood誌にPlenary paperとして掲載された。そのため24年度は、TERTが関与する造血幹細胞の制御機構を更に発展させるため、TERTと複合体を形成する因子による造血幹細胞の維持制御の分子機構について研究を広げる計画とした。TERTと結合することが報告されている分子のうち、幹細胞制御に関与する可能性があるものについて、造血幹細胞・造血前駆細胞・分化した血液細胞など様々な造血細胞分画に於ける発現をmRNAレベルで探索し、特に造血幹細胞および造血前駆細胞に特異的に発現しているものを同定した。我々はそのうち、核小体タンパク質であるGNL3およびその相同タンパク質GNL3Lに着目した。造血幹細胞で標的分子のノックダウンを行って幹細胞機能を評価する系を構築し、これらの分子をノックダウンした造血幹細胞による造血幹細胞移植を行ったところ、GNL3をノックダウンした造血幹細胞では長期再構築能が劇的に損なわれていた。今後、これらの分子による造血幹細胞の制御機構についてTERTとの関連を踏まえて詳細に解析し、造血幹細胞の老化制御機構について更に明らかにする。

我们已经表明，ATM和TERT对造血干细胞有协调的控制，影响个体水平的寿命，并证明，作为一种调节机制，TERT可保护ATM缺乏的造血干细胞免受ROS应激条件下诱导的凋亡。这些结果表明，TERT还可以保护造血干细胞免受ROS以外的各种应力，例如由ATM控制的DNA损伤。我们将这些结果作为论文汇编，并于去年出版，作为全体论文。因此，在2012财年中，为了进一步发展涉及TERT的造血干细胞的调节机制，该计划是通过形成与TERT复合物的因素来扩大对造血干细胞的维持和控制分子机制的研究。在据报道与TERT结合的分子中，可能参与干细胞调节的分子在各种造血细胞级分中搜索表达，例如造血干细胞，造血性祖细胞，造血细胞在mRNA水平上分化的血细胞，以及在造血细胞细胞中特异性表达的细胞和血流量细胞鉴定。我们专注于核仁蛋白GNL3及其同源蛋白GNL3L。构建了一个系统来评估干细胞功能，通过用造血干细胞击落靶分子，并用造血干细胞移植造血干细胞，从而击倒这些分子，而长期重建能力在造成造血的干细胞中造成了巨大损害。将来，我们将根据这些分子与TERT的关系详细分析造血干细胞的机制，并进一步阐明造血干细胞衰老控制的机制。