幹細胞因子が制御するストレス応答による老化制御機構

干细胞因子控制应激反应的衰老控制机制

• 批准号: 12J40105
• 负责人: 仁田 英里子
• 金额: $ 2.2万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J40105/
• 关键词: 造血幹細胞; テロメア; クロマチンリモデリング因子; エピジェネティクス; TERT; BRG1; BRM; 核小体; 老化; アポトーシス; ストレス; p53; ASPP1; 白血病

我々はこれまでの研究結果により、TERTがテロメア長非依存的に造血幹細胞を維持する分子機構を明らかにしてきた。研究を発展させるに当たりさらに異なる機構でTERTが造血幹細胞を維持する可能性を探るため、TERTの結合因子に注目し、核小体因子nucleosteminが造血幹細胞のDNA損傷修復に貢献して造血幹細胞を維持することを明らかにし、論文として発表した。これはTERTがテロメア領域のみならず核小体の恒常性維持を介して造血幹細胞を制御する可能性を示唆しており興味深い。また、上皮幹細胞においてTERTがクロマチンリモデリング因子BRG1と結合しWnt標的遺伝子の発現を維持することが幹細胞制御に重要であることが報告されているため、造血幹細胞におけるクロマチンリモデリング因子BRG1およびその相同分子BRMの重要性を検証した。クロマチンリモデリング因子とは、転写の基本単位ヌクレオソームに結合し能動的にクロマチンを再構築することで、標的遺伝子に対する転写関連タンパク質のアクセスを容易にし、その転写発現を制御する重要な分子である。造血細胞においてBRG1は前駆細胞や分化した細胞の一部にも発現する一方で、BRMは長期再構築能を持つ未分化な造血幹細胞に特異的に発現し分化した細胞では発現が低下していた。このことから我々はBRMノックアウトマウスの造血細胞を解析したところ、競合的造血幹細胞移植においてBRM欠損造血幹細胞は特異的に失われ、BRMが造血幹細胞の長期再構築能維持に必須であることが示された。このときBRM欠損造血幹細胞では細胞周期が活性化しており、BRMは造血幹細胞の静止期維持に貢献することが示唆された。これらの性質は何れも造血幹細胞特異的に見られ、BRMが造血幹細胞の制御に重要な機能を持つことを示唆している。

I 々 は こ れ ま で の results に よ り, TERT が テ ロ メ ア long not dependent を に hematopoietic stem cells to maintain す る molecular institutions を Ming ら か に し て き た. Research を 発 exhibition さ せ る に when た り さ ら に different な る institutions で TERT を が hematopoietic stem cells maintain す る possibility を agent る た め, TERT の factor に attention し, nucleosome factor nucleostemin が hematopoietic stem cells の DNA damage repair に contribution し を て hematopoietic stem cells maintain す る こ と を Ming ら か に し, paper と し て 発 Table: た. こ れ は TERT が テ ロ メ ア field の み な ら ず nucleosome の constancy to maintain を interface し て hematopoietic stem cells を suppression す を る possibility in stopping し て お り tumblers deep い. ま た, epithelial stem cells に お い て TERT が ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ factor depletion と combining し Wnt mark heritage 伝 son の 発 を now maintain す る こ と が stem cell suppression に important で あ る こ と が report さ れ て い る た め, hematopoietic stem cells に お け る ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ factor depletion お よ び そ の same molecular BRM の Importance を検 certifies た. ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ factor と は, planning to write basic 単 の ヌ ク レ オ ソ ー ム に combining し motile に ク ロ マ チ ン を to construct す る こ と で, mark but 伝 に す seaborne る planning write masato even タ ン パ ク qualitative の ア ク セ ス を easy に し, そ の planning write 発 now を suppression す る important molecular で な あ る. Hematopoietic cells に お い て depletion は before 駆 cells や し た cells の a に も 発 now す る で, BRM は long-term can build を again hold つ undifferentiated な hematopoietic stem cells に specific に 発 し differentiation now し た cells で は 発 now low が し て い た. こ の こ と か ら I 々 は BRM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の hematopoietic cells を parsing し た と こ ろ, concurrence of hematopoietic stem cell transplantation に お い て BRM owe the damage of hematopoietic stem cell は specific に lost わ れ, BRM の が hematopoietic stem cells to build for a long time to maintain に must で あ る こ と が shown さ れ た. こ の と き BRM owe the damage of hematopoietic stem cell で は cell cycle が activeness し て お り, BRM は hematopoietic stem cells の telogen maintain に contribution す る こ と が in stopping さ れ た. What nature こ れ ら の は れ も hematopoietic stem cell specific に see ら れ, BRM が hematopoietic stem cells の suppression に important な function を hold つ こ と を sucking in し て い る.

项目成果

がん幹細胞化のメカニズム

癌症干细胞转化机制

• 发表时间: 2015
• 期刊: 日本臨床
• 作者: 仁田英里子;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志