幹細胞の細胞周期制御機構を司る造血腫瘍関連因子の特定

鉴定控制干细胞细胞周期控制机制的造血肿瘤相关因子

• 批准号: 18890187
• 负责人: 仁田 英里子
• 金额: $ 1.69万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890187/
• 关键词: 幹細胞; 細胞周期; がん; ATM

ATMノックアウトマウスの造血幹細胞に於いて、活性酸素の増加とp16^<INK4a>の増加により細胞周期制御が抑制され幹細胞の自己複製能が喪失する機構(申請者の属する研究グループが明らかにしたもの)につき、ATMノックアウトマウス造血幹細胞の解析およびin vitroで活性酸素の増加を再現する系を発展させ、造血幹細胞に於いて老化因子p16^<INK4a>が増加する分子制御機構を詳細に検討した。その結果、in vitroで活性酸素の増加を再現する系に於いて見られたp16^<INK4a>の発現増加は、ATMノックアウトマウス個体の造血幹細胞に於いては顕著でなく、それに対して、老化に際してp16^<INK4a>の発現を増加することが知られる転写因子Ets1/2の発現が著明に抑制されていることを明らかにした。この現象は若年マウスでは見られず老年マウスで特異的に見られ、このことよりATMノックアウトマウス個体の造血幹細胞に於いてはP16^<INK4a>の発現増加による老化がEts1/2の発現抑制により代償的に調節されていることを示唆した。この際、老化に於いてEts1/2をターゲットとして転写を抑制するBmi-1、およびEts1/2の協調因子Idファミリータンパク質の発現には変化がなく、Ets1/2が抑制制御を受ける分子機構について現在更に解析を進めている。このEts1/2による個体老化制御の分子機構については、各分子の強制発現あるいはsiRNAやドミナントネガティブによるノックダウンを用いてgain of function/loss of functionの効果を検証し、ATMノックアウトマウス個体での骨髄移植による造血幹細胞の自己複製能維持や長期再構築能などin vivoに於ける当該分子の役割と各々の分子間の相互関係についての検討を、次年度に予定している.

在ATM敲除小鼠的造血性干细胞中，由于活性氧的增加和p16^<ink4a>增加以及干细胞的自我更新能力的丧失（如申请人所属的研究小组所揭示的那样），抑制了细胞周期的控制，我们已经形成了ATM基因敲除小鼠的分析，该分析的分析是造血的小鼠，该牛群的造成了远离的远离系统，并在整个系统中增加了远导，并逐渐养成了远导，并逐渐养成了整个系统，并逐渐养成了整个叶片，并在远处又有了远导，并逐渐养成了整个叶片，并在整个叶子中增加了远处的群体，并且是对叶子的分析。详细检查了衰老因子p16^<ink4a>增加造血干细胞的分子调节机制。结果，在ATM基因敲除小鼠个体的造血干细胞中，在重现体外活性氧增加的系统中的表达增加并不是特别明显的，相反，ETS1/2的表达，一种已知的转录因子的表达，已知会增加P16^<ink4a>的转录因子，这是p16^<ink4a>的表达。这种现象在年轻小鼠中没有看到，而是在老年小鼠中特别出现的，这表明在ATM基因敲除小鼠中个体的造血干细胞中，由于p16^<ink4a>的表达增加引起的衰老是通过抑制ETS1/2的表达来补偿调节的。目前，BMI-1的表达没有变化，BMI-1在衰老期间以ETS1/2为靶标的转录，以及ETS1/2的合作因子ID家族蛋白，目前正在对ETS1/2进行进一步分析，其中ETS1/2受到抑制控制。 Regarding the molecular mechanism of controlling individual aging by Ets1/2, we will examine the effect of gain-of-function/loss of functions using forced expression of each molecule or knockdown using siRNA or dominant negative, and we plan to examine the role of the molecule in vivo, such as the maintenance of self-renewal ability of hematopoietic stem cells and long-term reconstruction ability by bone marrow transplantation in ATM knockout mice,分子之间的相互作用将在明年进行研究。