幹細胞の細胞周期制御機構を司る造血腫瘍関連因子の特定

鉴定控制干细胞细胞周期控制机制的造血肿瘤相关因子

• 批准号: 18890187
• 负责人: 仁田 英里子
• 金额: $ 1.69万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890187/
• 关键词: 幹細胞; 細胞周期; がん; ATM

ATMノックアウトマウスの造血幹細胞に於いて、活性酸素の増加とp16^<INK4a>の増加により細胞周期制御が抑制され幹細胞の自己複製能が喪失する機構(申請者の属する研究グループが明らかにしたもの)につき、ATMノックアウトマウス造血幹細胞の解析およびin vitroで活性酸素の増加を再現する系を発展させ、造血幹細胞に於いて老化因子p16^<INK4a>が増加する分子制御機構を詳細に検討した。その結果、in vitroで活性酸素の増加を再現する系に於いて見られたp16^<INK4a>の発現増加は、ATMノックアウトマウス個体の造血幹細胞に於いては顕著でなく、それに対して、老化に際してp16^<INK4a>の発現を増加することが知られる転写因子Ets1/2の発現が著明に抑制されていることを明らかにした。この現象は若年マウスでは見られず老年マウスで特異的に見られ、このことよりATMノックアウトマウス個体の造血幹細胞に於いてはP16^<INK4a>の発現増加による老化がEts1/2の発現抑制により代償的に調節されていることを示唆した。この際、老化に於いてEts1/2をターゲットとして転写を抑制するBmi-1、およびEts1/2の協調因子Idファミリータンパク質の発現には変化がなく、Ets1/2が抑制制御を受ける分子機構について現在更に解析を進めている。このEts1/2による個体老化制御の分子機構については、各分子の強制発現あるいはsiRNAやドミナントネガティブによるノックダウンを用いてgain of function/loss of functionの効果を検証し、ATMノックアウトマウス個体での骨髄移植による造血幹細胞の自己複製能維持や長期再構築能などin vivoに於ける当該分子の役割と各々の分子間の相互関係についての検討を、次年度に予定している.

A <INK4a>detailed review of the molecular regulatory mechanism for the increase of cell cycle regulation and inhibition of stem cell replication in hematopoietic stem cells (applicant's research) <INK4a>is presented. As a result, the increase in activity of p16 in vitro is due to the increase in the expression of p16 in vitro, the increase in the expression of <INK4a>p16 <INK4a>in vitro, and the increase in the expression of Ets1/2 in vitro. This phenomenon can be seen in the aging process. It can be seen in the regulation of individual hematopoietic stem cells. It can be seen in the increase of P16 generation. It can be seen in the regulation of <INK4a>Ets1/2 generation. In this case, aging is related to the coordination factor Id of Ets1/2 and Ets1/2. The molecular mechanism of Ets 1/2 is related to the inhibition of Bmi-1 and Ets1/2. The molecular mechanism of individual aging control in Ets1/2 is to detect the effect of gain of function/loss of function by siRNA. The replication of hematopoietic stem cells can maintain long-term remodeling in vivo during bone transplantation in individuals.