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がんおよび神経変性疾患治療のための医薬品候補化合物の合成

用于治疗癌症和神经退行性疾病的候选药物的合成

基本信息

批准号：
10F00812
负责人：
宮田直樹
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00812/
关键词：
クリックケミストリー Sirtuin SIRT1 SIRT2 神経変性疾患がん阻害薬分子設計

项目摘要

ピストン脱アセチル化酵素(HDAC)はピストンのアセチル化されたリシン残基を脱アセチル化する反応を触媒し多くの遺伝子発現を制御している。最近、Class Iに属するHDAC8がT細胞性腫瘍や神経芽細胞腫に関与することが明らかにされた。本年度はClick Chemistry(Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition(CuAAC)を用いてHDAC8選択的阻害化合物の創製研究を行った。CuAACによりアジド化合物とアルキン化合物を連結させ、簡便に多数のトリアゾール体を合成した。合成した化合物のHDAC8阻害活性を調べた結果、既知のHDAC阻害化合物Vorinostatや、選択的HDAC8阻害化合物PCI-34051に優る高選択的高活性HDAC8阻害化合物を見出すことができた。本化合物は、制がん剤候補化合物として期待できる。一方、Sirtuinは、HDACファミリーのClass IIIに属するNAD^+を補酵素とする酵素である。Sirtuinは、細胞機能を制御し、老化、がん化、DNA損傷修復など、多くの生命機能に関与することが知られている。ヒトSirtuinの1つであるSIRT2は、主にα-tubulinの脱アセチル化を担い、細胞周期の制御を行っている。近年、SIRT2を阻害することで神経細胞死を抑制することが報告された。そこで、本研究では、SIRT2選択的阻害化合物の創製研究を行った。CuAACを用いたクリックケミストリーで多数の阻害候補化合物を合成した。これらの化合物のSIRT2選択的阻害活性については、研究期間中には完結しなかった。今後、活性解析実験をすすめる。

The enzyme (HDAC) is responsible for controlling the production of multiple enzymes. Recently, HDAC 8, a Class I member, has been associated with T cell tumors and neuroblastoma. This year, Click Chemistry (Cu (I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC)) was used to create a new inhibitor compound selected from HDAC 8. CuAAC is a simple and convenient way to synthesize most of the chemical compounds. As a result of the modulation of HDAC 8 inhibitory activity of synthetic compounds, Vorinostat, a known HDAC inhibitory compound, and PCI-34051, a highly selective HDAC 8 inhibitory compound, were found to be highly active. This compound is a candidate compound for preparation. One side, Sirtuin, HDAC, NAD ^+, NAD ^+. Sirtuin is involved in cell function control, aging, DNA damage repair, and multiple life functions. Sirtuin 1, Sirtuin 2, α-tubulin 1, Sirtuin 2, Sirtuin 3, Sirtuin 4, Sirtuin 5, Sirtuin 6, Sirtuin 7, Sirtuin 8, Sirtuin 9, Sirtuin 1, Sirtuin 2, Sirtuin 9, Sirtuin 9, Sirtuin 10, Sirtuin 9, Sirtuin 9, Sirtuin 10, Sirtuin 9, Sir In recent years, SIRT2 has been reported to inhibit neuronal death. In this research, research on the creation of inhibitory compounds selected from SIRT2 is carried out. CuAAC is used to synthesize most of the barrier candidate compounds. The inhibitory activity of these compounds and SIRT2 selection was investigated during the study period. In the future, activity analysis will be conducted.