ヒストン脱メチル化酵素およびヒストン脱アセチル化酵素特異的阻害薬の開発

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Lysine-specific demethylase 1(LSD1)は、FAD依存性のピストン脱メチル化酵素であり、遺伝子発現をエピジェネティックに制御している。LSD1は様々ながん細胞の増殖やα-ヘルペスウイルスの再活性化に関与しており、LSD1阻害薬は、LSD1の機能を調べるためのバイオプローブとしてのみならず、新たな作用機序の抗がん剤や抗ウイルス剤として期待されている。今年度は、研究代表者らがすでに見出しているLSD1選択的阻害薬NCL-1について構造適性の解析を行った。LSD1の構造を基に種々のNCL-1アナログを設計合成し、LSD1阻害活性及びがん細胞増殖抑制作用を調べたが、NCL-1の活性を凌ぐ化合物は見つからず、NCL-1が至適化合物であると結論した。一方、近年、転写因子SNAIL1がLSD1と結合して転写を制御していることが報告された。ペプチドSNAIL1のSNAGドメインはLSD1の基質であるピストンH3ペプチドと類似している。そこで、SNAIL1のペプチドアナログを合成しLSD1の活性を制御することを目指した。合成した化合物(VR-91RおよびVR-95R)をSNAIL1に取り込ませたペプチドを合成し、LSD1阻害作用を酵素アッセイ法で、また、がん細胞に対する作用をがん細胞の増殖抑制作用で調べた。現時点では、既知のLSD1阻害薬であるトラニルシプロミン(PCPA)にまさる酵素阻害作用を見出すに至っていない。今後、引き続き非天然アミノ酸を含有するSNAIL1ペプチドを合成し、阻害作用を調べて行く予定。