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化学計算による環境化学物質の毒性評価の新手法の開発

开发利用化学计算评估环境化学品毒性的新方法

基本信息

批准号：
08878074
负责人：
宮田直樹
金额：
$ 1.28万
依托单位：
国立衛生試験所
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は,生物試験を実施することなく論理的かつ系統的に環境化学物質の毒性を評価するための新手法を開発することを目的とした.近年飛躍的に進歩している薬物分子設計のための化学計算手法を活用すれば,作用機構を同一にする一連の環境化学物質について統括的な毒性評価が可能になると考えられる.環境発がん物質として多くの情報(構造と毒性)が入手可能なニトロ多環芳香族化合物(ニトロアレーン)について,半経験的分子軌道化学計算により導出される三次元最安定構造と基底状態及び励起状態のエネルギーレベルを解析し,ニトロ基と縮合芳香環とが作る二面角の大きさ,及び,最低空軌道のエネルギーレベルが,毒性を決定する重要な因子であることを明らかにした.これらは,代謝活性化にかかわるニトロ還元酵素との相互作用,及び,活性体と標的生体分子であるDNAと相互作用に係わる因子と考えられる.化学計算によって得られるこれら二つの価を用いることにより,ニトロアレーンについて統括的に毒性を評価することが可能になることを明らかにした.環境化学物質の毒性評価におけるもう一つの重要な因子として解毒酵素との相互作用がある.そこで,解毒代謝酵素(グルタチオン S-トランスフェラーゼ,GST)について化学物質との相互作用を化学計算によって解析することを試みた.GSTについてはプロテインデータバンクに登録されている三次元構造データを用いた.分子力場計算および分子動力学計算により種々の化学物質との相互作用を解析した結果,半径約7Åのフラーレンが二量体構造を持つGSTと特異的に相互作用することを明らかにした.さらに,この結果を酵素阻害実験によって実証することにも成功した.解毒酵素との相互作用の解析による環境化学物質の毒性評価は未だ研究の途についたばかりであり,今後更に各種化学物質との相互作用を解析し,毒性評価のための指標を得ることが必要である.

This study is based on a systematic review of the toxicity of environmental chemical substances based on the theoretical basis of biological experiments and a new method for the purpose of this study. In recent years A leap forward in the molecular design of chemical substances, the use of chemical calculation techniques, the mechanism of action, and the unified toxicity assessment of environmental chemical substances.価がpossible and practical It is possible to obtain なニトロ polycyclic aromatic compounds (ニトロアレーン) due to toxicityついて, the molecular orbital chemical calculation of the half-situ により derived the される three-dimensional most stable structure and the basis state and the excited state のエネルギーレベルを analysis し, ニトロbase とcondensation The aromatic ring and the dihedral angle are large and small, and the lowest empty orbit is the same as the dihedral angle.であることを明らかにした.これらは, Metabolic activation and reduction of enzymes and interactions, and active substances and target biomolecules, DNA and interactions, and factors and factors. Learn how to calculate and calculateアレーンについて general toxicological reviewかにした. Toxicity evaluation of environmental chemical substancesてDetoxification enzyme とのinteraction がある.そこで, detoxification metabolic enzyme (グルタチオン S-トランスフェラーゼ,GST) chemical substance interaction and chemical calculationよってanalyticsすることをtrialみた.GSTについてはプロテインデータバンクにLoginされているThree-dimensional structure データを Use いた.Molecular force field calculation およびMolecular dynamics calculation によりkind The results of analysis of the interaction between chemical substances and the two-dimensional structure of a radius of about 7ÅをholdつGSTとspecificにinteractionすることを明らかにした.さらに,このRESULTをEnzyme blocking is successful. Detoxification enzymes are analyzed for their interaction. Toxicity evaluation of environmental chemical substances is a research project and will be updated in various ways in the future. The analysis of the interaction between chemical substances and the toxicity evaluation index are necessary.