化学計算による環境化学物質の毒性評価の新手法の開発

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本研究は,生物試験を実施することなく論理的かつ系統的に環境化学物質の毒性を評価するための新手法を開発することを目的とした.近年飛躍的に進歩している薬物分子設計のための化学計算手法を活用すれば,作用機構を同一にする一連の環境化学物質について統括的な毒性評価が可能になると考えられる.環境発がん物質として多くの情報(構造と毒性)が入手可能なニトロ多環芳香族化合物(ニトロアレーン)について,半経験的分子軌道化学計算により導出される三次元最安定構造と基底状態及び励起状態のエネルギーレベルを解析し,ニトロ基と縮合芳香環とが作る二面角の大きさ,及び,最低空軌道のエネルギーレベルが,毒性を決定する重要な因子であることを明らかにした.これらは,代謝活性化にかかわるニトロ還元酵素との相互作用,及び,活性体と標的生体分子であるDNAと相互作用に係わる因子と考えられる.化学計算によって得られるこれら二つの価を用いることにより,ニトロアレーンについて統括的に毒性を評価することが可能になることを明らかにした.環境化学物質の毒性評価におけるもう一つの重要な因子として解毒酵素との相互作用がある.そこで,解毒代謝酵素(グルタチオン S-トランスフェラーゼ,GST)について化学物質との相互作用を化学計算によって解析することを試みた.GSTについてはプロテインデータバンクに登録されている三次元構造データを用いた.分子力場計算および分子動力学計算により種々の化学物質との相互作用を解析した結果,半径約7Åのフラーレンが二量体構造を持つGSTと特異的に相互作用することを明らかにした.さらに,この結果を酵素阻害実験によって実証することにも成功した.解毒酵素との相互作用の解析による環境化学物質の毒性評価は未だ研究の途についたばかりであり,今後更に各種化学物質との相互作用を解析し,毒性評価のための指標を得ることが必要である.