シリル基を基本骨格としたストレス応答性PPM1ホスファターゼ阻害剤の開発

以甲硅烷基为基本骨架的应激响应性PPM1磷酸酶抑制剂的研制

• 批准号: 10J01998
• 负责人: 八木 寛陽
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J01998/
• 关键词: 阻害剤; ホスファターゼ; 癌; p53; PPM1D; 脱リン酸; 細胞増殖抑制; 阻害剤結合領域

ストレス応答性ホスファターゼPPM1ファミリーは、様々な情報伝達を制御している。その機能および制御機構の解明は極めて重要であり、悪性腫瘍をはじめ虚血性脳梗塞、心筋梗塞の治療のターゲットとして注目されている。本研究では、PPM1Aに対する阻害剤のスクリーニングを実施した。その結果、PPM1Aに対する阻害活性有する化合物が数種存在したが、サブμMのIC_<50>を持つ強力な阻害剤は得られなかった。また、PPM1D阻害剤のin vivoにおける阻害活性評価系の確立のため、これまでに同定したPPM1D阻害剤SPI-001の細胞内における活性評価を実施した。PPM1Dはリン酸化p53を脱リン酸化することが知られている。PPM1Dが過剰発現している乳癌由来のMCF7細胞に対してSPI-001を作用させた結果、p53のリン酸化は著しく増加し、SPI-001がヒト癌細胞内においてもPPM1D阻害能を有することが示唆された。さらに細胞数を計測することで細胞増殖に対する効果を解析した結果、MCF7細胞増殖を抑制することを明らかとした。一方で、PPM1Dの発現量に異常がないA549細胞の増殖に対して、SPI-001は影響を与えなかった。加えて、FACSによる細胞周期の解析によりSPI-001はアポトーシスを誘導することを示した。PPM1D阻害能を持たないSPI-001誘導体SL-104を細胞に投与した結果、細胞増殖や細胞周期に変化が見られなかった。以上のことから、SPI-001はヒト癌細胞内においてPPM1D活性を阻害し、細胞増殖抑制能を有することを明らかとした。SPI-001は抗癌剤のリード化合物としての展開が期待される。

The first step is to improve the quality of the product. The function and control mechanism are very important for the treatment of stroke and heart infarction. In this study, PPM1A was used to prevent the occurrence of adverse reactions. As a result, several compounds with PPM1A inhibitory activity exist, and the IC_<50>of PPM 1A remains potent. Establishment of an in vivo activity evaluation system for PPM1D inhibitors and implementation of an in vivo activity evaluation system for PPM1D inhibitors SPI-001 PPM1D is the first to be acidified. PPM1D is detected in MCF7 cells from which breast cancer originates, and SPI-001 is responsible for the increase in p53 phosphorylation. SPI-001 is responsible for the inhibition of PPM1D in MCF 7 cells. The number of cells counted was determined by the analysis of the number of cells counted. In one case, the occurrence of PPM1D was abnormal, and the growth of A549 cells was affected by SPI-001. Add FACS to the cell cycle analysis, SPI-001 to the cell cycle induction. PPM-1D can inhibit cell proliferation and cell cycle development by inhibiting SPI-001 inducer SL-104. SPI-001 inhibits PPM1D activity in cancer cells and inhibits cell proliferation. SPI-001 is expected to develop as an anti-cancer agent.

项目成果

p53誘導性ホスファターゼPPM1D阻害剤SPI-001の阻害機構

p53诱导磷酸酶PPM1D抑制剂SPI-001的抑制机制

• 发表时间: 2011
• 作者: Yuichi Kato;et al;Jose Isagani Janairo;小境夕紀;八木寛陽;八木寛陽
• 通讯作者: 八木寛陽

p53誘導性ホスファターゼPPM1D特異的阻害剤SPI-001の相互作用

p53 诱导的磷酸酶 PPM1D 特异性抑制剂 SPI-001 的相互作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Daiki Terashima;Chihiro Endo;Tomoyasu Hakawa;Tsuneo SEKIJIMA;H.Yagi
• 通讯作者: H.Yagi

Probing the differential phosphothreonine and metal selectivity of human PPM1 phosphatase family

探讨人 PPM1 磷酸酶家族的差异磷酸苏氨酸和金属选择性

• 发表时间: 2012
• 期刊: Peptide Science 2011
• 作者: Yuichi Kato;et al;Jose Isagani Janairo
• 通讯作者: Jose Isagani Janairo

Novel Small Molecule Inhibitors Specific for p53-Inducible Protein Phosphatase PPM1D

针对 p53 诱导蛋白磷酸酶 PPM1D 的新型小分子抑制剂

• 发表时间: 2010
• 作者: 岩崎未央;三輪昌平;冨田勝;田中信男;石濱泰;H.Yagi
• 通讯作者: H.Yagi

Dephosphorylation of Nucleolar Protein Nucleophosmin by Protein Phosphatase PPM1D

蛋白磷酸酶 PPM1D 对核仁蛋白核磷蛋白的去磷酸化

• 发表时间: 2011
• 期刊: Peptide Science
• 影响因子: 2.4
• 作者: Yuichi Kato;et al;Jose Isagani Janairo;小境夕紀
• 通讯作者: 小境夕紀