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生体バリアの分子基盤を利用した経皮投与技術の開発

利用生物屏障的分子基础开发透皮给药技术

基本信息

批准号：
10J02792
负责人：
高橋梓
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J02792/
关键词：
非侵襲性投与タイトジャンクション claudin 粘膜・皮膚バリア制御

项目摘要

昨今のバイオ医薬品シーズの増大、患者の生活の質(QOL)および高齢化に伴う嚥下困難な患者の増加を考慮すると、消化酵素による分解を回避でき、非侵襲性である経鼻・経肺・経皮投与が理想的な投与方法であると言える。しかしながら、元来粘膜・皮膚は外部環境から生体内部環境を保護するバリアとして機能しており、ごく一部を除き粘膜・皮膚バリアを効率よく透過しうる薬物は少なく、ここに非侵襲性投与法開発の難しさがある。98年に京大月田グループにより、タイトジャンクション構成蛋白質claudin(CL)が生体バリアを司っていることが見出され、現在までにCLには27種類の分子が同定されている。興味深いことに発現およびバリア能には組織特異性が認められ、CL-1は皮膚や粘膜、CL-4は粘膜、CL-5は血液脳関門においてバリア能を担っていることが明らかになっている。以上の背景を踏まえ、申請者は、CL-4 binder(C-CPE)をモデル分子として用いてCLを利用した新規薬物送達方法の開発、C-CPEの機能ドメイン解析、C-CPE194誘導体ライブラリの構築、CL binderスクリーニング系として発芽型バキュロウイルス(BV)発現系の構築を実施してきた。平成22年度は、BV発現系を用いたCL binderスクリーニング条件を設定し、C-CPE194誘導体ライブラリの中からCL-1binderのスクリーニングを試み、CL-1 and -4 binder(m19)を取得した。平成23年度は、Caco-2細胞単層膜培養系を用いた膜電気抵抗値(TEER)測定およびラット腸管ループ法により、m19がC-CPEに比して優れたタイトジャンクションバリア制御活性および粘膜吸収促進活性を有することを見出した。さらに、m19の機能ドメイン解析・立体構造解析により、m19とCL-1の結合に静電的相互作用が関与している可能性を見出した。今後、m19/CL-1、C-CPE/CL-1複合体の立体構造解析情報の集積を図ることで、druggable CL-1 binderの創出および創薬への展開が可能になるものと期待される。

Today's increase in the number of medical products, increased patient quality of life (QOL), increased patient dysphagia, avoidance of digestive enzyme decomposition, non-invasive, nasal, pulmonary, dermal administration, and ideal delivery methods are discussed. The mucous membrane and skin of the body are protected from the external environment and the internal environment of the organism. The mucous membrane and skin are protected from the external environment and the internal environment of the organism. In 1998, claudin(CL), a constituent protein, was found in organisms and 27 species of CL molecules were identified. In the case of CL-1, CL-4, CL-5, CL-5, CL-4, CL-5, CL-5, CL-4, CL-5, CL-4, CL-5, CL- The background of the above discussion, the applicant, CL-4 binder(C-CPE), CL-4 binder, CL-4 binder, CL-4, CL-4 binder, CL In 2002, the CL binder and BV binder (m19) were used to set the CL binder and BV binder conditions, and the CL-1 and -4 binder(m19) were used to set the CL binder and BV binder conditions. In 2003, Caco-2 cell monolayer membrane culture system was used to determine membrane electrical resistance (TEER). The results showed that TEER was determined by the method of microtubule and m19 and C-CPE. The possibility of electrostatic interaction between m19 and CL-1 has been revealed. In the future, the integration of spatial structure analysis information of m19/CL-1 and C-CPE/CL-1 complexes, the creation and development of drugable CL-1 binders, etc.