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腎臓のエリスロポエチン遺伝子発現制御機構と腎性貧血発症の関係

肾促红细胞生成素基因表达调控机制与肾性贫血发生的关系

基本信息

批准号：
10J06108
负责人：
山嵜瞬
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

エリスロポエチン(Epo)は赤血球の産生量を調節するホルモンとして分泌され、低酸素環境や貧血状態ではその分泌が亢進することで組織への酸素供給が維持される。成体における主なEpo産生臓器は腎臓であるが、腎内Epo産生細胞(REP細胞)についての解析は進んでいない。本研究では、Epo遺伝子周辺180-kbを含む大腸菌人工染色体(BAC)を用いて、Epo産生細胞特異的にCre組換え酵素を発現するトランスジェニックマウス(Epo-Cre)を作成し、REP細胞における低酸素応答能の分子機構および腎性貧血発症との関連を明らかにすることを目的とした。昨年度までに、Epo-Creマウスを3系統樹立し、組換えが起きた細胞で赤色蛍光タンパク質を発現するROSA26-tdTomatoマウスとの交配により、REP細胞を永久標識することに成功した。本年度は、新規に樹立した慢性重度貧血マウス(ISAM)を組合せた解析により、皮質から髄質外層までの間質領域における、ほぼ全ての線維芽細胞がREP細胞としての性質を持つことを明らかにした。この結果は、従来までのEpo産生能は一部の間質線維芽細胞に限定されるという概念に反し、腎内の間質線維芽細胞全体にEpoを産生する潜在能が備わることを示した。また、蛍光標識されたREP細胞を単離して遺伝子発現解析を行った結果、低酸素誘導性遺伝子群の発現活性化に加えて、神経系の解糖系酵素を発現することを見出した。これは、REP細胞が神経様の性質を持つことを示唆する以前の我々のグループの報告を裏付ける知見を得た。さらに、慢性腎臓病により線維化が進行した際のREP細胞の挙動については解析が進んでいないことから、一側尿管結紮術による線維化モデルを用いてREP細胞の追跡実験を行った。その結果、腎障害に伴いREP細胞は筋線維芽細胞へ急速に形質転換してEpo産生能を消失すること、さらに皮質全体の線維化はREP細胞由来の筋線維芽細胞で形成されることを明らかにした。これらの結果は、腎線維化に伴い腎性貧血が発症する機序を解明しただけでなく、REP細胞の保護が慢性腎臓病の有効な治療標的となることを示唆するものであった。

The production of erythrocytes is regulated by the secretion of erythrocytes, and the secretion of erythrocytes is increased in a low acid environment. The adult Epo producing organ is in the kidney, and the Epo producing cells in the kidney (REP cells) are in the process of analysis. This study aims to clarify the molecular mechanisms of low acid response in REP cells and the development of renal anemia by using the Epo gene 180-kb DNA containing E. coli artificial chromosome (BAC), creating an Epo cell-specific Cre-converting enzyme, and developing an Epo-Cre gene. Last year, Epo-Cre was established, and the cells were replaced with red light. ROSA26-tdTomato was established and the cells were permanently identified. This year, new regulations were established for chronic severe anemia (ISAM), which is a combination of analysis, cortex, outer layer, interstitial field, and all lines of vascular germ cells and REP cells. These results indicate that Epo production potential is limited to a portion of interstitial vascular cells, but potential Epo production potential is limited to all interstitial vascular cells in the kidney. The results of the analysis of the expression of REP cells, the activation of low acid-induced gene expression, and the expression of glycosylases in the nervous system were shown. The nature of the REP cell and its contents are discussed in detail. In addition, in chronic kidney disease, the linear dimension of REP cells is in progress. The analysis of REP cells is in progress. The linear dimension of REP cells is in progress. As a result, renal impairment is accompanied by rapid morphological changes in REP cells and the formation of REP cells in the cortex. The results show that renal maintenance is associated with renal anemia and the mechanism of renal anemia is explained. The protection of REP cells is the target of treatment for chronic renal disease.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

エリスロポエチン欠損マウスの部分レスキューによる遺伝性超貧血マウスの樹立

部分拯救促红细胞生成素缺陷小鼠建立遗传性高贫血小鼠

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
山嵜瞬;峯岸直子;鈴木教郎;山本雅之
通讯作者：
山本雅之

Rescue of Erythropoietin-Deficient Mice From Anemia by Complementation with BAC Transgene

通过补充 BAC 转基因来拯救促红细胞生成素缺陷小鼠免于贫血

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shun Yamazaki;Norio Suzuki;Naoshi Obara;Xiaoqing Pan;Ikuo Hirano;Kou-ichi Jishage;Kurisu Honda;Naoko Minegishi;Masayuki Yamamoto
通讯作者：
Masayuki Yamamoto

Isolation and characterization of renal erythropoietin-producing cells from genetically produced anemia mice.