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ヒトiPS/ES細胞からの血管・脂肪細胞分化誘導および血管再生療法への応用

人 iPS/ES 细胞诱导血管/脂肪细胞分化及其在血管再生治疗中的应用

基本信息

批准号：
10J07026
负责人：
田浦大輔
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J07026/
关键词：
再生医療血管細胞 iPS細胞 vascular embryonic differentiation

项目摘要

研究課題「ヒトiPS/ES細胞からの血管・脂肪細胞分化誘導および血管再生療法への応用」において、当年度は血管細胞分化誘導システム自体の更なる改良および血管障害疾患特異的iPS細胞への応用を中心に実施した。去年度までに確立した誘導法を複数のES/iPS細胞株に適用して誘導効率、過程を検討した結果、細胞株によって異なることが判明した。このため各種血管誘導条件を再検討し、分散培養法を導入することで、新規血管細胞誘導法を確立した。この新規血管細胞誘導法を用いて、遺伝的に血管組織に異常を来たす疾患患者から樹立された疾患特異的iPS細胞からの血管構成細胞分化誘導研究を去年度に引き続き実施した。多発性嚢胞腎に関しては、臨床的に脳動脈瘤を呈する患者から樹立したiPS由来血管細胞で発現が亢進している酵素を見出した。その差異は未分化iPS細胞同士では認められず、それぞれの血管内皮細胞に分化した段階でのみ認められる変化であり、動脈瘤合併多発性嚢胞腎患者68例の血清中での測定においても健常人に比べその酵素の発現が高いことがわかり、新規の診断および治療標的分子として特許出願している。またもやもや病の疾患特異的iPS細胞の樹立を行い、共同研究にてもやもや病の感受性遺伝子MysterinのRNF213領域に変異のある患者と健常人では、線維芽細胞同士では差がないにもかかわらず、血管内皮細胞に誘導・単離しマトリゲル上で3次元培養するとそのtube formation能に差が生じることを見いだし、その原因として細胞分裂に関わる因子を同定している。他にも、高安病、さらには、遺伝的素因の認められるvasospastic anginaの患者(慈恵医大との共同研究)からも自らiPS細胞ラインを去年度に樹立していたが、今年度はさらにその細胞ラインのvalidation checkおよび血管細胞への分化能を検討した結果、十分に研究に使用することが出来る細胞ラインを複数種類揃えることが出来た。派生研究として、ヒトiPS細胞から、ステロイド産生細胞および軟骨細胞への分化誘導にも成功し、これを報告した。

Research topic: "Induction of vascular and adipocyte differentiation of iPS/ES cells and application of vascular regeneration therapy," and central application of vascular disease-specific iPS cells for improvement of vascular cell differentiation induction and autologous regeneration. In the past year, the induction method was established to determine the induction efficiency, process analysis results and cell line diversity of ES/iPS cells. A new vascular cell induction method was established by introducing various vascular induction conditions and dispersion culture methods. The new vascular cell induction method was used in the study of vascular tissue abnormalities in patients with diseases, and the establishment of disease-specific iPS cells and vascular constituent cell differentiation induction in patients with diseases. The expression of enzymes in vascular cells was found in patients with multiple renal cell diseases and clinical vascular tumors. The differences in enzyme expression between undifferentiated iPS cells and undifferentiated vascular endothelial cells were detected in 68 serum samples from patients with multiple cellular kidney and aneurysms. The establishment of disease-specific iPS cells in both patients and healthy individuals was studied in conjunction with disease-sensitive gene Mysterin and RNF213 domain. The tube formation was induced in vascular endothelial cells and isolated in three-dimensional culture. The causes of cell division are related to factors that determine cell division. The results of the validation check on the cellular differentiation ability of iPS cells in the past year and the results of the study on the use of iPS cells in the past year were analyzed. The successful induction of chondrocyte differentiation by iPS cells and chondrocytes was reported.