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糖尿病や癌における可溶性エポキシド加水分解酵素sHEの発現調節及び生理機能解析

可溶性环氧化物水解酶sHE在糖尿病和癌症中的表达调控及生理功能分析

基本信息

批准号：
10J08123
负责人：
大黒亜美
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kwansei Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

soluble epoxide hydrolase(sEH)はエポキシドヒドロラーゼ活性(EH活性)と脱リン酸化活性を持つ酵素である。脱リン酸化活性の基質や機能は明らかではないが、EH活性の基質はエポキシエイコサトリエン酸(EET)である。EETは、血管拡張作用や抗炎症作用、血液線溶作用などを持つ生理活性物質であり、近年、血管新生作用も着目されている。血管新生は、発生過程における循環器系形成や、癌の増殖や糖尿病性網膜症といった病態にも関与している。sEHはEETを加水分解することでこれらの作用を不活化すると考えられている。本年度は、糖尿病や癌におけるsEHの生理機能を明らかにするため、以下の二つの項目について研究を行った。1.高グルコースによるsEH減少メカニズムの解明については、高グルコースによって増加した活性酸素により転写因子Sp1の核内量が増加し、sEH遺伝子上流域に結合することでその転写を抑制していることを明らかにした。2.sEHの脱リン酸化活性の基質探索においては、精製sEHと合成基質である4-MUPを用いた脱リン酸化活性阻害による基質スクリーニング系を用いた。その結果、リゾホスファチジン酸(LPA)がsEHの基質となることを明らかにした。また他のリン脂質であるスフィンゴシン-1-リン酸やホスファチジン酸などに対しては低い活性しか示さなかったことから、sEHはLPA特異的に高い活性を持つことが示された。本研究により、sEHの新たな抑制機構が明らかとなり、これによりsEHの基質の生理作用が増加すると考えられる。またsEHによるLPA代謝は、EH活性によるEET代謝に加えて新たな生理機能が予想される。LPAは細胞外から細胞膜受容体を介して働くことが知られているが、近年では細胞内における作用も報告されていることから、新たな細胞内LPA代謝酵素としてsEHの役割が期待される。

Soluble epoxide hydrolase(sEH) is a complex enzyme with deacidification activity (EH activity). The matrix of deacidification activity has two functions: light and EH activity. EET plays an important role in vasodilation, anti-inflammation, hemolysis and other physiologically active substances. In recent years, angiogenesis has become an important role. Angiogenesis, development, circulatory system formation, cancer growth, diabetic retinopathy, and other pathologies EET is not activated by water. This year, the physiological function of sEH in diabetes and cancer was clarified, and the following two projects were carried out. 1. The increase in the nuclear content of the active acid factor Sp1 and the increase in the nuclear content of the active acid factor Sp1 in the upper part of the lower part of the lower part of the lower 2. The matrix of deacidification activity of sEH was explored and refined. The matrix of deacidification activity of sEH was synthesized by 4-MUP. The results of the study showed that the basic components of EH (LPA) were different from those of the control group. LPA-specific high activity is indicated by the presence of LPA-specific lipids and by the presence of LPA-specific acids. In this study, the new inhibitory mechanism of sEH was investigated. EET metabolism and physiological functions of LPA metabolism and EH activity are considered. LPA is an extracellular membrane receptor. In recent years, it has been reported that LPA metabolizes enzymes in cells.