新規細胞死制御剤創製によるネクローシス実行因子の同定

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平成24年度開始までに、我々が独自に開発したネクローシス誘導剤を鍵とした標的タンパク質の同定、タンパク質の機能解析により酸化的ストレス誘導性ネクローシスの制御機構を示唆する結果を得ている。我々の開発したネクローシス誘導剤はタンパク質を求電子的に分子修飾するという特性を持っていているが、結合の安定性が低く結合解析時に解離することが懸念されていた。より詳細な制御機構解明のため、目的の異なる他の結合タンパク質解析のためにはタンパク質分子修飾法の拡張が望まれる。今年度からは、新規タンパク質の分子修飾法の開発を目指し、米国Scripps研究所Carlos Barbas III教授の研究室で研究を行った。生理活性化合物のタンパク質分子修飾の有用性を示すため、HIVウィルスの表面タンパク質と親和性のある低分子化合物と抗体を共有結合により分子修飾し、Chemically Programmed Antibodyを作成した。Chemically Programmed Antibodyは望み通り強力なHIV中和活性を示した。また、生理活性低分子をタンパク質に共有結合によって修飾することで、生体内での代謝安定性が劇的に向上することが知られている。現在は本HIV中和抗体の代謝安定性向上を共同研究者とともにin vivo試験において評価している。また、求電子的タンパク質分子修飾法に焦点を当てて、研究を行った。特定の配列を持つタンパク質に選択的に結合するラベル化剤をデザイン、合成し評価を行った。