ポリエーテル天然物を基盤とした革新的呼吸器疾患治療薬リードの創製

基于聚醚天然产品创建创新的呼吸系统疾病治疗药物

• 批准号: 21651090
• 负责人: 佐々木 誠
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21651090/
• 关键词: ポリエーテル; 天然物; ブレベナール; 構造類縁体; 構造活性相関; 呼吸器疾患

ブレベナールは、赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisから単離されたポリエーテル天然物であり、赤潮神経毒ブレベトキシン類の電位依存性Na^+チャネルに対する特異的結合を競合阻害するが、毒性を示さないアンタゴニスト的な性質を示す。また、喘息動物モデルにおいて気道の粘液クリアランス速度を極低濃度で顕著に増大させることから、嚢胞性線維症などの呼吸器疾患に対する新しい治療薬リードとして注目される。本研究では、ブレベナールの効率的全合成を基盤とした構造類縁体ライブラリーの構築と系統的な構造活性相関の解明、機能解析により呼吸器疾患治療薬リード化合物の開発を目的とした。TEMPO/PhI(OAc)_2を用いた酸化的ラクトン化反応による実用的な7員環ラクトン構築法とラクトン由来のエノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリング反応を駆使した合成戦略により、ブレベナールの5環性ポリエーテル骨格をグラムスケールで高効率的に合成することに成功した。まず、酸化的ラクトン化と環状エノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリングによりB環を構築した後、混合チオアセタール化を鍵工程とするA環の立体選択的構築を経て、AB環部フラグメントを合成した。一方、DE環部フラグメントを、B環と同様にE環を酸化的ラクトン化と鈴木-宮浦カップリング反応により構築した後、D環を酸化的ラクトン化により形成して合成した。こうして得たAB環およびDE環部フラグメントを、鈴木-宮浦カップリング反応により連結した後、混合チオアセタール化によりC環を構築し、必要な官能基を全て備えたABCDE環ポリエーテル骨格を合成した。このものからブレベナールへの変換は既に確立している。本合成ルートの確立によりにより、ブレベナールおよび多様な人工類縁体ライブラリーの構築が可能となった。

The potential dependence of natural substances on Na^++ ions in the production of red tide neurotoxins, the specific binding, the inhibition of competition, the toxicity of red tide neurotoxins, and the properties of red tide neurotoxins are shown. In animals with asthma and asthma, the mucus release rate in the respiratory tract increases at very low concentrations, and new treatments for respiratory disorders such as cellular diseases and respiratory disorders are noted. This study aims to elucidate the structural activity correlation between the total synthesis and the efficiency of the structural class and the structural system, and to elucidate the functional analysis of the development of compounds for the treatment of respiratory diseases. TEMPO/PhI(OAc)_2 is used to acidify the 7-membered ring structure and the origin of the reaction. Suzuki-Miyura synthesis of the 7-membered ring structure and the 5-membered ring structure with high efficiency is successful. The structure of ring B, the structure of ring A, the synthesis of ring AB, the synthesis of ring A, the synthesis of ring B, the synthesis of ring A, the synthesis of ring A ring, a ring, a ring B, a ring E, a ring C, a ring D, a ring D, a ring E, a ring D, a ring E, a ring D, a ring D, a ring D, The AB ring and DE ring are linked together, the C ring is constructed, and the necessary functional groups are prepared. The ABCDE ring is synthesized. This is the first time I've ever seen you. This synthesis method establishes the possibility of constructing artificial artificial body.

项目成果

Studies toward the total synthesis of gambieric acids : Convergent synthesis of the GHIJ-ring fragment having a side chain

冈比亚酸的全合成研究：具有侧链的GHIJ环片段的聚合合成

• 发表时间: 2011
• 期刊: Tetrahedron Lett
• 影响因子: 1.8
• 作者: Koichi Tsubone;Keisuke Hashizume;Haruhiko Fuwa;Makoto Sasaki
• 通讯作者: Makoto Sasaki

ガンビエル酸類GHIJ環部フラグメント立体選択的合成とJ環側鎖導入法の開発

冈比亚酸GHIJ环片段的立体选择性合成及J环侧链引入方法的开发

• 发表时间: 2011
• 作者: 局興一;橋詰圭祐;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

Bronsted酸による分子内共役環化を用いる2,6-cis-置換テトラヒドロピランの立体選択的構築(1)

使用布朗斯台德酸分子内共轭环化立体选择性构建 2,6-顺式取代的四氢吡喃 (1)

• 发表时间: 2011
• 作者: 能登健吉;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

ガンビエル酸の全合成研究

冈比亚酸的全合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 橋詰佳佑;局興一;石貝和也;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

Improved synthesis and in vitro/in vivo activities of natural product-inspired, artificial glutamate analogs.

• DOI: 10.1016/j.bmc.2010.04.044
• 发表时间: 2010-06-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Oikawa, Masato;Ikoma, Minoru;Sasaki, Makoto;Gill, Martin B.;Swanson, Geoffrey T.;Shimamoto, Keiko;Sakai, Ryuichi
• 通讯作者: Sakai, Ryuichi