Mechanismen und Konsequenz nukleärer Translokation von Myeloperoxidase

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Myeloperoxidase (MPO) ist das am meisten exprimierte Protein in neutrophilen Granulozyten und entscheidend für deren bakterizide Eigenschaften. Erhöhte Plasmaspiegel von MPO lassen sich aber nicht nur bei Patienten mit akuten bakteriell-entzündlichen Krankheitsbildern nachweisen, sondern auch im Rahmen chronisch inflammatorischer Prozesse wie der Arteriosklerose. Wir haben zeigen können, dass MPO durch Oxidation von Stickstoffmonoxid (NO) und durch Tyrosin-Nitrierung extrazellulärer Matrixproteine die endokrine wie die strukturelle Integrität des Endothels maßgeblich alteriert. Grundvoraussetzungen für die beobachteten Effekte von MPO waren die Bindung von freier MPO an die endotheliale Zelloberfläche, die Transzytose des Proteins und dessen Akkumulation in der subendothelialen Matrix. Die unten aufgeführten Projekte sollen die Interaktionen von MPO mit zelloberflächenlokalisierten Glykosaminoglykanen und die Mechanismen der Internalisierung und Transzytose von MPO definieren. In einem zweiten Schritt soll die Bedeutung von freier MPO für die Adhäsion und Transmigration von neutrophilen Granulozyten selbst untersucht werden. Dieses unter Verwendung von Zellinien mit unterschiedlicher Glykosaminoglykan-Expression, mit neutrophilen Granulozyten von humanen Spendern mit hereditärer MPO-Defizienz und mit Myeloperoxidase Knock-out-Mäusen. Die Projekte sind in enger Kooperation mit Prof. Freeman, Univ. of Alabama at Birmingham, Alabama, USA, sowie mit Prof. Eiserich, Univ. of California at Davis, USA, konzipiert.