Regulation von Spleißen und Stabilität der TNF mRNA durch RNA-abhängige Signalwege: Cross-Talk zwischen PKR und p38 MAP Kinase

RNA 依赖性信号通路对 TNF mRNA 剪接和稳定性的调节：PKR 和 p38 MAP 激酶之间的串扰

• 批准号: 5396070
• 负责人: Professor Dr. Helmut Holtmann
• 金额: --
• 依托单位: Zentrum Biochemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5396070?language=en
• 关键词: Regulation; von; Splei; en; und

Posttranskriptionelle Mechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Expression inflammatorischer Zytokine. Frühere Beobachtungen der Antragsteller zeigen, dass die induzierte Expression von Zytokinen, die für die angeborene Immunität essentiell sind, auf der Ebene des Spleißens (R.K.) und der Degradation (H.H.) der mRNAs streng kontrolliert wird. Die Ergebnisse legen eine Beteiligung zweier Proteinkinasen, der PKR und der p38 MAP Kinase, am Zustandekommen des Spleißens bzw. an der Steigerung der mRNA-Stabilität nahe. Jüngste Beobachtungen anderer zeigen, dass die PKR- und p38 Signaltransduktionswege funktionell gekoppelt sind. Gegenstand dieses Antrags ist die Untersuchung dieser Kopplung bei der Expression der TNF-a mRNA. Ein besonderer Schwerpunkt wird auf der Wechselwirkung zwischen den Elementen in der 3' untranslatierten Region (UTR) auf der TNF-a mRNA liegen, die einerseits durch Aktivierung der PKR das Spleißen kontrollieren und andererseits nach Aktivierung der p38 MAP Kinase die Stabilisierung der mRNA ermöglichen. In eng abgestimmter Kooperation sollen Vektoren für die Expression von Wildtyp- und Mutanten-RNAs konstruiert werden, mit denen Spleißen und mRNA Stabilität unter molekularbiologischer Manipulation der Aktivität der PKR- und p38 MAP Kinasewege untersucht werden. Die Ergebnisse sollen über Mechanismen Aufschluß geben, durch die PKR und p38, Signal-transduzierende Kinasen, die unter zahlreichen physiologischen und pathologischen Bedingungen aktiviert werden, die Bildung von Zytokinen kontrollieren.

翻译后机制显示了炎症因子表达控制的重要作用。通过对Zytokinen的诱导表达进行分析，发现其在脾细胞的Ebene（R.K.）和降解（H.H.）mRNAs的表达增强了控制力。结果表明，PKR和p38 MAP激酶是两种不同的蛋白激酶。在mRNA稳定性方面。Jüngste Beobachtungen anderer zeigen，dass die PKR- und p38 Signaltransduktionswege funktionell gekoppelt sind.研究表明，肿瘤的发病机制主要是肿瘤坏死因子-α mRNA的表达。在TNF-α mRNA上游的3'非编码区（UTR）的Wechselectin作用下，通过PKR的激活来调节TNF-α mRNA的表达，并通过p38 MAP激酶的激活来稳定mRNA的表达。在对野生型和突变型RNA表达的体外实验中，通过PKR-和p38 MAP激酶激活的分子生物学操作，可以获得剪接和mRNA稳定性。通过PKR和p38，信号转导，激活韦尔登的生理和病理学基础，控制细胞因子的培养，可以解决细胞动力学机制的问题。