Molekularer Mechanismus der mRNA-Stabilisierung durch ultraviolettes Licht

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Posttranskriptionelle Mechanismen sind maßgeblich an Änderungen der Genexpression bei Abwehrreaktionen gegen Krankheitserreger beteiligt. Vorarbeiten des Antragstellers haben gezeigt, dass der p38 MAP-Kinase Signalweg eine Stabilisierung kurzlebiger mRNAs induziert. Nach Experimenten, auf denen dieser Antrag fußt, werden unabhängig davon und durch einen bisher nicht identifizierten Mechanismus mRNAs durch UV-B Licht stabilisiert. Da UV-B Licht mit verschiedenen Hauterkrankungen einschließlich Hautkrebs in Zusammenhang steht, soll der Mechanismus dieser Wirkung von UV-B Licht aufgeklärt werden. Folgende Ansätze sind geplant: An der UV-induzierten mRNA-stabilisierenden Signaltransduktion beteiligte Kinasen sollen durch ein Screening-System mit einer siRNA-Bank für das humane Kinom identifiziert werden. Die Transkriptselektivität der UV-B-induzierten Stabilisierung soll mit hochdichten Microarrays untersucht werden. Einzelne stabilisierte mRNAs sollen in Zellen und in vitro mit nicht stabilisierten hinsichtlich der Art der Degradation verglichen werden (5 ¿3 , 3 ¿5 , oder endonucleolytischer Angriff). Regulatorische cis-Elemente und mit ihnen interagierende Proteine sollen identifiziert und funktionell charakterisiert werden. Gemeinsam sollen die genannten Ansätze zentrale Schritte und Moleküle dieser posttranskriptionellen Wirkung von UV-Licht auf die Genexpression definieren. Damit soll die Grundlage für die Manipulation dieser Wirkung zur Aufklärung ihrer (patho)physiologischen Bedeutung geschaffen werden.