Immune tolerant Fabry mouse by liver restricted expression become the inevitable material to study efficacy in enzyme replacement therapy with a modified .-N-acetylgalactosaminidase

通过肝脏限制表达的免疫耐受法布里小鼠成为研究修饰的.-N-乙酰半乳糖胺酶的酶替代疗法功效的必然材料

• 批准号: 22590373
• 负责人: TAJIMA Youichi
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2012)Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2010-2011)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22590373/
• 关键词: ファブリー病; 酵素補充療法; 免疫寛容; アナフィラキシー; 疾患モデル動物; 改変型酵素; 制御性T細胞

Previous studies have shown that modified human .-N-acetylgalactosaminidase (NAGA) with human .-galactosidase A (GLA)-like substrate specificity prevents globotriaosylceramide (Gb3) storage in Fabry model mouse. Furthermore, this modified NAGA is hardly expected to cause an allegic reaction in Fabry disease patients, it is highly promising as a new and safe enzyme for enzyme replacement therapy (ERT) for Fabry disease. Surprisingly, a modified NAGA intravenously injected into Fabry model mice was associated with a high rate of fatal anaphylaxis. Here, we reported that suppression of allegic reaction can be achieved in vivo by taking advantage of ability of the liver to promote immune tolerance. Expression of NAGA in the liver was accomplished stably in liver-specific NAGA transgenic (NAGA-Tg) Fabry model mice. Therefore, immune tolerant NAGA-Tg Fabry model mice could become the inevitable materials to study evaded immunity and enhanced efficacy in ERT with a modified NAGA.

先前的研究表明，具有人.-半乳糖苷酶 A (GLA) 样底物特异性的修饰人.-N-乙酰半乳糖胺酶 (NAGA) 可以防止法布里模型小鼠中三酰基神经酰胺 (Gb3) 的储存。此外，这种修饰的NAGA几乎不会引起法布里病患者的过敏反应，它作为一种新型且安全的酶用于法布里病的酶替代疗法（ERT）是非常有前途的。令人惊讶的是，将改良的 NAGA 静脉注射到 Fabry 模型小鼠体内与致命性过敏反应的高发生率相关。在这里，我们报道了利用肝脏促进免疫耐受的能力可以在体内抑制过敏反应。在肝脏特异性 NAGA 转基因 (NAGA-Tg) 法布里模型小鼠中，NAGA 在肝脏中的表达稳定实现。因此，免疫耐受的NAGA-Tg Fabry模型小鼠可能成为研究修饰NAGA逃避免疫和增强ERT疗效的必然材料。

项目成果

分子設計によるファブリー病に対する新しい酵素薬の開発

通过分子设计开发法布里病新酶药物

• 发表时间: 2010
• 作者: Hwang;J. H.;Takagi;M.;Murakami;H.;Sekido;Y.;Shin-ya;K.;田島陽一
• 通讯作者: 田島陽一

治療用ヒト組み換えタンパク質によるマウスでのアナフィラキシーとサイトカインの解析

使用治疗性人类重组蛋白对小鼠进行过敏反应和细胞因子分析

• 发表时间: 2012
• 作者: Shimizu Y.;Hasegawa H.;Ouchi Y.,Iwamoto T.;田島陽一
• 通讯作者: 田島陽一

免疫寛容ファブリー病モデルマウスを用いた新規ファブリー病酵素補充療法の検討

使用免疫耐受法布里病模型小鼠研究新型法布里病酶替代疗法

• 发表时间: 2011
• 作者: 田島陽一;横山清司;川島育夫;貞任大地;設楽浩志;多屋長治;月村考宏;廣井隆親;芝崎太;櫻庭均
• 通讯作者: 櫻庭均

Biochemical and structural study on a S529V mutant acid α-glucosidase Responsive to pharmacological cheperones

响应药理学cheperones的S529V突变型酸性α-葡萄糖苷酶的生化和结构研究

• 发表时间: 2011
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: H Kashiwazaki;R Watanabe.;Yoshinori Ikarashi;久保秀司;Yoshinori Ikarashi;久保秀司;Yoshinori Ikarashi;Hiromi Yoshida;久保秀司;Souichi Oomizu;Y.Tajima
• 通讯作者: Y.Tajima

Biochemical and structural study on a S529V mutant acid α-glucosidase Responsive to pharmacological cheperones.

响应药理学 Cheperones 的 S529V 突变型酸性 α-葡萄糖苷酶的生化和结构研究。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: H Kashiwazaki;R Watanabe.;Yoshinori Ikarashi;久保秀司;Yoshinori Ikarashi;久保秀司;Yoshinori Ikarashi;Hiromi Yoshida;久保秀司;Souichi Oomizu;Y.Tajima;大内靖夫;Y.Tajima
• 通讯作者: Y.Tajima