The mechanism of bile duct destruction in Primary Biliary Cirrhosis
原发性胆汁性肝硬化胆管破坏的机制
基本信息
- 批准号:22590739
- 负责人:
- 金额:$ 2.83万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2010
- 资助国家:日本
- 起止时间:2010 至 2012
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Primary biliary cirrhosis (PBC) is characterized by chronic nonsuppurative destructive cholangitis (CNSDC) associated with destruction of small bile ducts. We examined the role of Toll-like receptors (TLRs), their ligands, and natural killer (NK) cells in modulating cytotoxic activity against biliary epithelial cells (BECs). We demonstrate that Toll-like receptor 4 ligand (TLR4-L)-stimulated NK cells destroy autologous BECs in the presence of interferon alpha (IFN-α) synthesized by TLR 3 ligand (TLR3-L)-stimulated monocytes (Mo). Indeed, IFN-α production by hepatic Mo is significantly increased in patients with PBC compared to disease controls. These data are supported by the immunohistochemical observation of an increased presence of CD56-positive NK cells scattered around destroyed small bile ducts more frequently in liver tissues from PBC patients than controls. To clarify the role of innate immune effector cells, such as natural killer (NK) cells, was studied in the mouse model based on the hypothesis that early events during immunization play an important role in the breakdown of tolerance. Following in-vivo depletion of NK cells, there is a marked suppression of anti-mitochondrial autoantibodies and cytokine production from autoreactive T cells. However, there was no change in the clinical pathology of portal inflammation compared to controls. These data support the hypothesis that there are probably multiple steps in the natural history of PBC, including a role of NK cells in initiating the breakdown of tolerance.
原发性胆汁性肝硬变(PBC)以慢性非化脓性破坏性胆管炎(CNSDC)伴发小胆管破坏为特征。我们研究了Toll样受体(TLRs)及其配体和自然杀伤(NK)细胞在调节对胆管上皮细胞(BECs)的细胞毒活性中的作用。我们证明了TLR4配体(TLR4-L)刺激的NK细胞在TLR3配体(TLR3-L)刺激的单核细胞(MO)合成的干扰素α(α)的存在下,破坏了自体BECs。事实上,与疾病对照组相比,PBC患者肝脏Mo产生的干扰素-α显著增加。免疫组织化学观察到,PBC患者肝组织中CD56阳性NK细胞分布在被破坏的小胆管周围的频率比对照组更高,这支持了这些数据。为了阐明天然免疫效应细胞(如自然杀伤细胞)在小鼠模型中的作用,基于免疫过程中的早期事件在耐受性崩溃中起重要作用的假设,研究了天然免疫效应细胞的作用。在体内NK细胞耗尽后,抗线粒体自身抗体和自身反应性T细胞产生的细胞因子明显受到抑制。然而,与对照组相比,门脉炎症的临床病理没有改变。这些数据支持这样的假设,即在PBC的自然历史中可能有多个步骤,包括NK细胞在启动耐受性崩溃中的作用。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
CX3CL1 (Fractalkine): A Signpost for Biliary Inflammation in Primary Biliary Cirrhosis
- DOI:10.1002/hep.23318
- 发表时间:2010-02-01
- 期刊:
- 影响因子:13.5
- 作者:Shimoda, Shinji;Harada, Kenichi;Akashi, Koichi
- 通讯作者:Akashi, Koichi
Fine phenotypic and functional characterization of effector cluster of differentiation 8 positive T cells in human patients with primary biliary cirrhosis.
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- 通讯作者:Gershwin, M. Eric
原発性胆汁性肝硬変における胆管CX3CL1発現に必要なTNFαは、主にTLR4リガンドで単球から産生される
原发性胆汁性肝硬化中胆管 CX3CL1 表达所需的 TNFα 主要是 TLR4 配体,由单核细胞产生
- DOI:
- 发表时间:2010
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:下田慎治
- 通讯作者:下田慎治
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KAWASAKI Kenzo
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