Funktion von Cysteinproteasen für die Migration und Differenzierung von Keratinocyten in der Regenerationsphase nach Verletzung der Haut

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Das Ziel des beantragten Projektes ist es, die Funktion der Cysteinproteasen Cathepsin B, L und S für die Migration und die Differenzierung von Keratinocyten in der Regenerationsphase nach Verletzung der Haut zu analysieren. Bei unverletzten Keratinocyten wird Cathepsin B wie erwartet lysosomal exprimiert, während die Cathepsine L und S weitgehend nukleär lokalisiert sind. Diese unerwartete Kernlokalisation lässt sich nur durch die Expression von N-terminal trunkierten Varianten der Cathepsine L und S erklären, die identifiziert werden sollen und deren Bedeutung für die Regulation der Keratinocytendifferenzierung untersucht werden soll. Keratinocytenmigration gewährleistet einen schnellen Wundverschluss nach Verletzung der Haut und ist auch Vorraussetzung für die Metastasierung invasiver Tumorzellen der Epidermis. Weil migrierenden Keratinocyten proteolytisch aktive Formen des collagenolytischen Cathepsin B sezernieren, postulieren wir eine Funktion dieser Cysteinprotease beim proteolytischen Umbau der extrazellulären Matrix während der Wundheilung und der Tumorzellinvasion. Als in vitro-Modelle werden wir humane HaCaT-Zellen und verschieden invasive Derivate dieser Zellinie verwenden. Für die Aufklärung der in vivoFunktion der Cathepsin-vermittelten extrazellulären Proteolyseprozesse werden Mauswundheilungsmodelle zum Einsatz kommen, wobei normale und Cathepsin-defiziente Mäuse untersucht werden sollen.