Strukturelle und funktionelle Analysen zur Interaktion von Masernvirus mit `Pattern Recognition Rezeptoren (PRR)`

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Die Aktivierung professioneller antigen-präsentierender Zellen (APC) wie Monozyten und dendritische Zellen (DC) ist entscheidend für die Induktion und Modulation der virus-spezifischen Immunabwehr. Erkennung pathogen assoziierter molekularer Muster (PAMPs) durch Toll-ähnliche und NOD Rezeptoren durch APC resultiert in der Induktion proinflammatorischer Zytokine, kostimulatorischer Moleküle, aber auch Apoptose. Die Modulation TLR-abhängiger Signalwege ist nur für wenige Viren belegt. Das Hämagglutinin (H) Protein lymphotroper Masernvirus (MV) Stämme aktiviert Monozyten TLR2-abhängig und so Zytokine, aber auch die Expression des MV Rezeptors CD150. Die TLR2-agonistische Aktivität dieses H Proteins geht mit dem Austausch einer Aminosäure (481 N- Y) verloren. Dies ist insofern bedeutsam, weil in TLR2-nichtagonistischen, attenuierten MV Stämmen Y an dieser Position wichtig für die affine Bindung an CD46 ist. Für die Induktion einer Th1 Antwort durch MV Wildtypstämme könnte deren TLR2-agonistische Aktivität entscheidend sein, deren Verlust möglicherweise einen Attenuierungsmarker darstellt. Deshalb erscheint es wichtig, die Interaktion von MV mit TLR2 im Detail zu analysieren. Es ist unbekannt, ob H Protein alleine oder im Komplex mit dem Fusions(F)-Protein aktiv ist, ob eine physische Interaktion vorliegt, ob Co-Rezeptoren (CD14, heterologe TLRs) notwendig sind oder additiv wirken, und ob sich eine inverse Korrelation zwischen TLR2-agonistischer Aktivität und CD46-Benutzung verifizieren läßt. Ebenfalls untersucht werden soll, ob funktionell den TLRs ähnliche, zytoplasmatische NOD Rezeptoren zu der MV-vermittelten Modulation von Monozyten-Funktionen beitragen und mit den TLR-induzierten Signalen wechselwirken.