肝移植予後予測バイオマーカーの確立と、肝再生規定因子の同定

建立预测肝移植预后的生物标志物并鉴定决定肝再生的因素

• 批准号: 11J11173
• 负责人: 小沢 政成
• 金额: $ 0.45万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J11173/
• 关键词: グルタチオン; 肝再生; cyclin D1; mTORC1; AMPK

本研究は、これまで未解明であった、グルタチオン(GSH)濃度の減少によって肝再生が抑制されるメカニズムの解明を試みた。増殖因子であるHGFの刺激を受容したラット初代培養肝細胞、およびラット2/3部分肝切除モデルを用いて解析を行った結果、(1)G_1中後期におけるc-MET/PI3K/Akt/mTORC1経路の活性化がcyclin D1の誘導および肝細胞のS期への移行に必要であること、(2)GSH濃度の減少は、mTOR抑制因子であるAMPKの活性化を介してG_1中後期におけるmTORC1の活性化を抑制し、cyclin D1の発現上昇を抑制すること、を明らかにした。本知見は、肝再生過程においてGSH濃度およびmTORC1の活性を保持することの重要性を示唆し、重症肝疾患患者における治療予後の向上を図る上での基盤情報になると期待される。また、本研究は、AMPKがGSH濃度の減少に起因して活性化することを初めて見出し、これまで全般的に詳細な分子メカニズムが不明であった酸化ストレスの細胞増殖抑制効果において、AMPKが関与している可能性を示唆した価値ある研究と考えられる。GSH濃度の減少が肝再生に影響を及ぼすことから、肝臓内GSH濃度のモニタリングが術後肝疾患患者の予後予測に有用である可能性が考えられた。そこで、肝臓内GSH濃度を反映しうる生体内代謝物であるγ-glutamyl-dipeptide(γ-Glu-Xs)の血中濃度を肝移植患者において測定し、肝機能の回復プロファイルとの相関性を検討した。約30人の肝移植患者における肝機能マーカー等の生化学検査値プロファイルと、血中γ-Glu-Xs濃度プロファイルとの相関性を比較したが、有意な相関性は観察されなかった。

This study was conducted to investigate the effects of GSH on liver regeneration. (1) Activation of c-MET/PI3K/Akt/mTORC1 pathway in the middle and late stages of G1, induction of cyclin D1 and necessary for S phase migration of hepatocytes,(2) Reduction of GSH concentration The activation of AMPK is mediated by mTOR inhibitors, which inhibit the activation of mTORC1 and the rise of cyclin D1. This knowledge indicates the importance of maintaining GSH concentration and mTORC1 activity in liver regeneration, and provides baseline information for patients with severe liver disease after treatment. In this study, the causes of AMPK activity decrease were initially identified, and the molecular details of AMPK activity decrease were discussed in detail. Effects of decreased GSH concentration on liver regeneration and liver function may be useful for predicting postoperative liver disease. To investigate the correlation between GSH concentration in liver and metabolites in vivo, γ-glutamyl-dipeptide(γ-Glu-Xs) concentration in blood and liver function recovery in liver transplant patients. The correlation between serum γ-Glu-Xs concentration and biochemical parameters of liver function in about 30 liver transplant patients was compared and the correlation between serum γ-Glu-Xs concentration and biochemical parameters was observed.