膵星細胞の細胞外基質クリアランス機能に着目した新規膵癌治療法の開発

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【背景と目的】癌細胞がプロテアーゼの分泌を介し周囲組織へ浸潤することは知られているが、細胞外基質(ECM)を細胞内に取り込み分解する基質クリアランスの機構については知られていない。膵癌細胞が浸潤する際上皮間葉移行(EMT)を起こすことに注目し、癌細胞がEMTにより線維芽細胞同様コラーゲンリモデリングに関与しているのではないかと仮説を立てた。【結果】コラーゲンでコーティングした蛍光ビーズを用いて、膵癌細胞、膵線維芽細胞のコラーゲン取り込み能を評価した。その結果、線維芽細胞同様膵癌細胞もコラーゲンを細胞内に取り込む機能を有することが明らかとなった。コラーゲン取り込み受容体と呼ばれるCD280(endo180)は膵癌細胞膜表面に発現し、EMTによりその発現が亢進し、その結果コラーゲン取り込み能も亢進することが明らかとなった。膵癌細胞株の中でも間葉系の形質を呈する細胞株群は特にCD280(endo180)の発現が高く、EMTとコラーゲン取り込み能の関連性が明らかとなった。一方、コラーゲン取り込み受容体として認知されているintegrineβ1の発現はEMT並びに膵癌細胞のコラーゲン取り込み能に関連を認めなかった。CD280(endo180)をノックダウンすることで膵癌細胞株の浸潤能が低下することも明らかとなり、膵癌細胞の持つコラーゲン取り込み機能は膵癌浸潤に重要な役割を持つことが示唆された。【結論】膵癌細胞の持つECMの細胞内分解機構は、癌細胞が浸潤するスペースを形成するという観点より新しい浸潤メカニズムであると考えられる。この基質クリアランス機構の解明により新たな治療標的となる分子の同定が進むことが期待される。