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Konformationsabhängige pharmakologische Inhibition von Kaliumkanälen der EAG-Familie

EAG 家族钾通道的构象依赖性药理学抑制

基本信息

批准号：
5399755
负责人：
Professor Dr. Stefan H. Heinemann
金额：
--
依托单位：
Professur für Biophysik - Standort CMB
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2009-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5399755?language=en
关键词：
Konformationsabh ngige pharmakologische Inhibition von

项目摘要

Der hERG-Kaliumkanal ist stark im Herzmuskel exprimiert und ist für die Repolarisation des kardialen Aktionspotenzials verantwortlich. Mutationen im herg-Gen führen oft zu Verlängerungen des QT-Intervalls (LQT-2-Syndrom) und können Ursache für einen plötzlichen Herztod sein. Noch bedeutsamer als diese relativ seltenen Mutationen ist die Sensitivität von hERG-Kanälen gegenüber sehr unterschiedlichen Wirkstoffen: Über Blockade des Kanals und die daraus resultierende QT-Verlängerung kann eine Vielzahl von Medikamenten zu kardialen Nebenwirkungen führen. Es ist daher von großem Interesse, die molekularen Mechanismen, über welche Wirkstoffe unterschiedlicher Klassen diese Ionenkanäle blockieren, verstehen zu lernen. Die Besonderheit der Wechselwirkung von hERG-Kanälen mit Kanalblockern besteht in einer komplexen Zustandsabhängigkeit, d. h. Wirkstoffe interagieren mit dem Kanal in einer starken Abhängigkeit von dessen Konformation. Die Kanalblockade ist daher ein spannungsgesteuerter zeitlicher Prozess, der nur über eine detaillierte biophysikalische Untersuchung beschrieben und verstanden werden kann. Ziel dieses Projektes ist es, über die Einbeziehung von verwandten Kaliumkanälen (EAG, ELK), Mechanismen der pharmakologischen Inhibition von EAG-Kanälen aufzuklären. Insbesondere gilt es, die Bindestellen molekular und hinsichtlich der Modulierbarkeit über Konformationsänderungen der Kanäle zu charakterisieren.

HERG钾通道在赫兹马斯克实验中是明显的，并且对于心脏活动的再极化是非常有用的。常出现QT间期变异（LQT-2-综合征），并可导致一种多发性Herztod。这种相对敏感的突变也是非常敏感的：通过阻塞通道和QT-Verlängerung的结果，可以从药物中获得更高的敏感性。这是一个巨大的利益，分子机制，以及其他Wirkstoffe unterschooledlicher Klassen diese Ionenkanäle blockieren，verstehen zu lernen。HERG-Kanälen与Kanalblockern的Wechselfenchkung的Besonderplatz在一个复杂的Zustabhängigkeit中是最好的，d。H.在卡纳尔运河上的一个巨大的建筑物中，我们可以看到这样的建筑物。运河封锁是一个跨时代的进程，它只不过是一个详细的生物物理学研究，可以被理解和理解。Ziel dieses Projektes ist es，über die Einbeziehung von verwandten Kaliumkanälen（EAG，ELK），Mechanismen der pharmakologischen Inhibition von EAG-Kanälen aufzuklären.由于镀金，该粘合剂分子和hinsichtlich的Modulierbarkeit尤伯杯Konformationsänderungen的Kanäle zu charakterisieren。