Konformationsabhängige pharmakologische Inhibition von Kaliumkanälen der EAG-Familie

点击翻译按钮获取中文摘要

Der hERG-Kaliumkanal ist stark im Herzmuskel exprimiert und ist für die Repolarisation des kardialen Aktionspotenzials verantwortlich. Mutationen im herg-Gen führen oft zu Verlängerungen des QT-Intervalls (LQT-2-Syndrom) und können Ursache für einen plötzlichen Herztod sein. Noch bedeutsamer als diese relativ seltenen Mutationen ist die Sensitivität von hERG-Kanälen gegenüber sehr unterschiedlichen Wirkstoffen: Über Blockade des Kanals und die daraus resultierende QT-Verlängerung kann eine Vielzahl von Medikamenten zu kardialen Nebenwirkungen führen. Es ist daher von großem Interesse, die molekularen Mechanismen, über welche Wirkstoffe unterschiedlicher Klassen diese Ionenkanäle blockieren, verstehen zu lernen. Die Besonderheit der Wechselwirkung von hERG-Kanälen mit Kanalblockern besteht in einer komplexen Zustandsabhängigkeit, d. h. Wirkstoffe interagieren mit dem Kanal in einer starken Abhängigkeit von dessen Konformation. Die Kanalblockade ist daher ein spannungsgesteuerter zeitlicher Prozess, der nur über eine detaillierte biophysikalische Untersuchung beschrieben und verstanden werden kann. Ziel dieses Projektes ist es, über die Einbeziehung von verwandten Kaliumkanälen (EAG, ELK), Mechanismen der pharmakologischen Inhibition von EAG-Kanälen aufzuklären. Insbesondere gilt es, die Bindestellen molekular und hinsichtlich der Modulierbarkeit über Konformationsänderungen der Kanäle zu charakterisieren.