Molekulare Mechanismen der Interaktion von Natriumkanälen und Skorpion-alpha- und -beta-Toxinen

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Spannungsgesteuerte Natriumkanäle sind von zentraler Bedeutung für die elektrische Signalgebung in erregbaren Zellen. Die neun Natriumkanal-Gene des Menschen (Nav1.1-Nav1.9) kodieren für Kanalproteine mit heterogener Gewebsexpression, aber sehr ähnlichen funktionellen Eigenschaften. Funktionell sind diese Kanalvarianten oft nur über die pharmakologischen Profile zu unterscheiden. Als nützliche Werkzeuge für solch eine Unterscheidung haben sich sog. a-Toxine von Skorpionen erwiesen. Die Wirkung dieser ca. 60-70 Aminosäuren umfassenden Toxine besteht in der Inhibition der schnellen Kanalinaktivierung durch die zustandsabhängige Bindung an eine nicht im Detail bekannte receptor-site-3 im Kanal. Ziel dieses Projektes ist es, durch den Einsatz unterschiedlicher Nav-Kanalvarianten und -mutanten auf der einen Seite und rekombinanter a-Toxine und Mutanten davon auf der anderen Seite sowohl die bioaktiven Oberflächen der Toxine und der Kanalproteine zu definieren als auch die molekularen Mechanismen zu klären, welche zur starken Toxin-Kanal-Spezifität führen. Durch den Einsatz von fluoreszent markierten, rekombinanten Toxinen wird die Beziehung zwischen Toxin-Bindung und physiologischem Effekt bestimmt. Auf diese Weise werden Aussagen über die Funktion von Natriumkanälen, insbesondere über die Kopplung zwischen Toxin-Bindung, Kanalaktivierung und Kanalinaktivierung erhalten.