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制御性T細胞を癌攻撃細胞へ変換するシグナルの探索

寻找将调节性 T 细胞转化为癌症攻击细胞的信号

基本信息

批准号：
22659077
负责人：
山崎小百合
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659077/
关键词：
制御性T細胞樹状細胞癌 TLRシグナル

项目摘要

制御性T細胞(Treg)はマウスやヒトの末梢のCD4^+ヘルパーT細胞の5-10%を占める亜集団で、Foxp3転写因子とCD25(IL-2receptor α-chain)を発現し、免疫学的自己寛容の維持に重要な役割を果たしている。Tregは自己免疫疾患の発症と同時に、広義の自己である腫瘍に対する免疫応答も抑制し、担癌状態の免疫抑制に関与している。ガンで免疫を抑制しているTregを、ガンを攻撃するサイトカイン産生細胞に変換することができれば新しい治療法につながる可能性がある。本研究では、TLRを介して樹状細胞を活性化させることでTregのFoxp3の発現をdown-modulateし、かつ抗腫瘍活性を有するIFN-γ産生細胞へと誘導するアジュバントの検討を行った。TLRリガンドで樹状細胞を活性化し、Tregをエフェクター細胞に変換できるかを確認するために、In vitroの系において担癌マウスより単離したTregと骨髄由来樹状細胞を共培養し、各種TLRリガンドを加えた。培養3日後にFoxp3の発現と、培養上清中のサイトカイン産生を確認した。担癌マウス由来のTregと骨髄由来樹状細胞との共培養の実験において、使用したTLRリガンドは次のとおりである。TLR2/6:PGN(Peptideglycan)(10ng/m1),Pam2Lipopeptides)(100nM)TLR3:PolyI:C(合成dsRNA)(50μg/ml)TLR4:LPS(Lipopolysaccharid)(10ng/ml)TLR5:FlaA(Fllagellin)(10ng/ml)TLR7/8:Imiquimod(0.25ng/ml),CLO75(1.0μg/ml)TLR9:CpG(ODN2006)(2.5μg/ml),CpG(ODNM362)(2.5μg/ml)無刺激のものに比べてFoxp3の発現がdown-modulateしたものは上記中には存在しなかった。また、IFN-γの産生量については、50pg/ml未満の微量の産生を認める群があったが、コントロールのCD4^+CD25T細胞との共培養の系で800pg/mlのIFN-γを産生していたので、有意ではない可能性が示唆された。一方、TLR2/6のリガンドであるPam2化合物の刺激によりTh17由来のサイトカインであるIL-17Aの産生上昇が確認されたため、現在検討中である。

CD4^+ cells at the periphery of regulatory T cells (Treg) account for 5-10% of T cell population, Foxp3 gene expression factor and CD25 (IL-2receptor α-chain) are important for the maintenance of immune tolerance. Treg plays an important role in the development of immune diseases, immune suppression and tumor development. The possibility of immune suppression, Treg attack, and cell regeneration is also discussed. In this study, we investigated the down-modulation of Foxp3 expression and induction of IFN-γ-producing cells in dendritic cells mediated by TLR. TLR tree-derived cells are activated, TLR tree-derived cells are activated, After 3 days of culture, Foxp3 was detected, and the production of Foxp3 in culture supernatant was confirmed. Treg and bone marrow derived dendritic cells are used in the co-culture of cancer cells. TLR2/6:PGN(Peptideglycan)(10ng/m1),Pam2Lipopeptides)(100nM)TLR3:PolyI:C(Combined into dsRNA)(50μg/ml)TLR4:LPS(Lipopolysaccharide)(10ng/ml)TLR5:FlaA(Fllagellin)(10ng/ml)TLR7/8:Imiquimod(0.25ng/ml),CLO75(1.0μg/ml)TLR9:CpG(ODN2006)(2.5 μ g/ml),CpG(ODNM362)(2.5μg/ml) did not stimulate the expression of Foxp3 but down-modulated it. The production of IFN-γ in co-cultured CD4^+ CD25 T cells was 800pg/ml, indicating the possibility of intentional IFN-γ production. One side, TLR2/6 and Pam2 compound stimulation, Th17 origin and IL-17A production increase, confirmed, now discussed.