新規バイオマーカーを用いたシェーグレン症候群の確定診断法の開発

使用新生物标志物开发干燥综合征的明确诊断方法

• 批准号: 22659342
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 2.07万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659342/
• 关键词: シェーグレン症候群; バイオマーカー; CCR7; カテプシン; 診断法確立

本年度はシェーグレン症候群の診断法の確立に向けて新規バイオマーカーの探索を進めた。シェーグレン症候群のモデルの一つとして知られるCCR7ノックアウトマウスを用いて、制御性T細胞における機能異常に焦点を当てた解析により、制御性T細胞のCCR7が診断のバイオマーカーに成りうるのか否かについて検討した。CCR7ノックアウトマウスの唾液腺や涙腺局所では制御性T細胞の割合は減少しており、正常唾液腺にパトロールしているCCR7陽性制御性T細胞が存在していることが判明し、そのシグナル伝達機構にS1P/S1P1の下流でc-Jun/AP-1を介した分子群及びFoxp3分子が相互作用していることが明らかとなった(投稿中)。一方、カテプシンと自己免疫疾患との関連性を明らかにするために、自己免疫性糖尿病(I型糖尿病)の疾患モデルであるNODマウスを用い、カテプシンLが末梢CD8陽性T細胞の細胞障害活性に関連していることを明らかにした上で、カテプシンL阻害剤やカテプシンLのsiRNAを応用することにより、自己免疫性糖尿病の治療的戦略を確立した(PLoS One 5:e12894, 2010)。加えて、インビボでのsiRNAを効率よく導入するために、アテロコラーゲンあるいは合成コラーゲンの応用に関する研究にも参画した(Dev Growth Differ 52:339, 2010, 53:48, 2011)。RbAp48のsiRNAによるアテロコラーゲンを応用したシェーグレン症候群疾患モデルへの点眼治療法に関しても、予備的検討では点眼により有効な治療効果が確認された。カテプシンLに関しても末梢T細胞における自己免疫疾患の診断におけるバイオマーカーの一つになることが示された。

今年，我们一直在寻找新的生物标志物，以准备建立Sjogren综合征的诊断方法。我们使用CCR7基因敲除小鼠（称为Sjogren综合征的模型之一），我们研究了调节性T细胞中的CCR7是否可以通过分析调节T细胞中的功能障碍来成为诊断生物标志物。在CCR7基因敲除小鼠的唾液腺和局部泪腺中，调节性T细胞的比例降低，发现CCR7阳性调节性T细胞存在正常的唾液腺巡逻，并且发现C-Jun/ap-1介导的分子基团和Foxp3 Morecules s1p s1p s1p in/seps s1p inspeps s1p inspepss s1p inspepss s1p in/seps s1p in/seps s1p in/seps s1p in/seps s1p s1p in/seps s。另一方面，为了澄清组织蛋白酶与自身免疫性疾病之间的关系，NOD小鼠是一种自身免疫性糖尿病（I型糖尿病）的疾病模型，发现组织蛋白酶L与外周毒性T细胞的细胞毒性活性有关糖尿病（PLOS ONE 5：E12894，2010）。此外，为了有效地在体内引入siRNA，他还参与了针对Atelocollagen或合成胶原蛋白应用的研究（Dev Growth Dride 52：339，2010，53：48，2011）。初步研究已经证实了Sjogren综合征疾病模型的眼滴的有效治疗效果，该模型将Atelocollagen与RBAP48 siRNA一起使用。组织蛋白酶L也已显示为诊断外周T细胞自身免疫性疾病的生物标志物之一。

项目成果

エストロゲン欠乏依存的に唾液腺に誘導される膵ラ氏島アミロイドポリペプチドの機能とその意義

雌激素缺乏依赖性唾液腺诱导的胰岛淀粉样多肽的功能和意义

• 发表时间: 2010
• 作者: Kang Dai-Ill;Kim Ik-Joo,Ito Kenji;Ueda Naomi;新垣理恵子
• 通讯作者: 新垣理恵子

シェーグレン症候群における調節性T細胞の役割

调节性 T 细胞在干燥综合征中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Yamada;E.;Inoue;C.;Oda;K.;Kobayashi;T.;Hayashi;Y.,Onbe;H.;Yokoyama;E.;Shimomura;Y.;Kawaguchi;T.;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Critical Signaling Pathway via CCR7 of Foxp3+CD25+CD4+ Regulatory T Cells for the Egress from Lymph Nodes

Foxp3 CD25 CD4 调节性 T 细胞通过 CCR7 进行淋巴结出口的关键信号通路

• 发表时间: 2010
• 作者: 大西和子;辻川真弓;吉田和江;後藤姉奈;町本美保;大石ふみ子;山田章子;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Fas-independent apoptosis of T cells via DCs controls autoimmune arthritis

通过 DC 进行的 T 细胞非 Fas 依赖性凋亡控制自身免疫性关节炎

• 发表时间: 2010
• 作者: Shoji F.;et al;松本一真
• 通讯作者: 松本一真

Aire-dependent production of XCL1 medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development.

胸腺树突状细胞的 XCL1 髓质积聚依赖于 Aire 的产生，并有助于调节性 T 细胞的发育。

• 发表时间: 2011
• 期刊: J Exp Med
• 影响因子: 15.3
• 作者: Lei Y;Ripin AM;他
• 通讯作者: 他