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自己免疫疾患におけるNF-κBを介したT細胞活性化機構の解析

自身免疫性疾病中NF-κB介导的T细胞激活机制分析

基本信息

批准号：
17689049
负责人：
石丸直澄
金额：
$ 17.31万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫疾患の発症機序の一つとしてT細胞の恒常性機能の逸脱による末梢のT細胞トレランスの破綻が病態を大きく左右することが知られている。T細胞の活性化に転写因子であるNF-_kBが中心的な役割を果たすことが知られているが、自己免疫疾患との関わりは不明である。本研究では各種自己免疫疾患モデル、NF-_kB各サブセットの遺伝子欠損マウスを中心にして末梢T細胞の活性化段階におけるNF-_kB各サブセットの機能的役割を明らかにし、さらにヒト患者検体を用いた詳細な検討により、自己免疫疾患発症におけるNF-_kBを介した分子機序を解明し、病因論に基づいた臨床応用の可能性を探ることを目的とする。18年度に自己免疫疾患モデル、NF-_kB遺伝子欠損マウスを用いNon-classical NF-_kB経路(NF-_kB2/Re1B)がT細胞の活性化に重要な役割を果たしていることを明らかにし、NF-_kBk2分子直接NF-_kB1分子に結合することでT細胞の活性化を抑制することを見いだした(Nat Immuno1, 7 2006)。その結果を踏まえNF-_kB2分子がいかにclassical NF-kB_k経路を調節しているかを分子間の結合様式など詳細な機序を解明し、さらにNF-_kB2を調節する因子であるシグナル分子(PKC, PKB, RANKL, Bc1-10, Foxj1, NEMO, NIK, IKK, I_kBなど)を中心に細胞内での動態を検討した結果、NIKがナイーブT細胞の活性化に重要な役割を果たしていることが判明した。また、シェーグレン症候群や炎症性疾患のモデル動物を用いて、NF-_kBを介した病態形成メカニズムが明らかとなり、今後のNF-kBの活性化機構に基づいた臨床応用の可能性が示された。

The sequence of symptoms of self-immune disease is that the T-cell constant machine can escape the peripheral T-cell cycle, the T-cell cycle can break the state of the disease, and the left and right sides of the disease will be known. T-cell activation, writing factor NF-_ kB, in the center of service cutting, knowing that one's own immune disease is not known to one's own immune disease. In this study, all kinds of autoimmune diseases were detected, and the molecular sequences of NF-_ kB in the activated segments of peripheral T cells of the patients with various autoimmune diseases and NF-_kB were analyzed and explained by molecular sequence analysis. The cause of the disease is to use the word "possibility" to explore the purpose of the disease. In 18 years, the immune diseases of oneself and NF-_kB were not activated by Non-classical NF-_kB pathway (NF-_kB2/Re1B). The activation of T cells was very important. The direct combination of NF-_kBk2 molecules with NF-_kB1 molecules was used to inhibit the activation of T cells (Nat Immuno1, 7 2006). The results show that the NF-_ kB2 molecular marker, classical NF-kB_k, intermolecular sequence, NF-kB2, PKC, PKB, RANKL, Bc1-10, Foxj1, NEMO, NIK, IKK The results of the I_kB dynamic response test, the activation of the NIK cell and the identification of the important results of the cell activation. Inflammatory disease, inflammatory disease