自己免疫疾患におけるNF-κBを介したT細胞活性化機構の解析

自身免疫性疾病中NF-κB介导的T细胞激活机制分析

• 批准号: 17689049
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 17.31万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17689049/
• 关键词: V-多様体; ゲージ理論; 交叉理論; 指数定理; 同境圏; グラフ多様体; ホモロジー球面; bounding genus; NFLκB; T細胞; 自己免疫疾患; サイトカイン; 調節性T細胞; 活性化; ナイーブ; メモリー; NF-κB

自己免疫疾患の発症機序の一つとしてT細胞の恒常性機能の逸脱による末梢のT細胞トレランスの破綻が病態を大きく左右することが知られている。T細胞の活性化に転写因子であるNF-_kBが中心的な役割を果たすことが知られているが、自己免疫疾患との関わりは不明である。本研究では各種自己免疫疾患モデル、NF-_kB各サブセットの遺伝子欠損マウスを中心にして末梢T細胞の活性化段階におけるNF-_kB各サブセットの機能的役割を明らかにし、さらにヒト患者検体を用いた詳細な検討により、自己免疫疾患発症におけるNF-_kBを介した分子機序を解明し、病因論に基づいた臨床応用の可能性を探ることを目的とする。18年度に自己免疫疾患モデル、NF-_kB遺伝子欠損マウスを用いNon-classical NF-_kB経路(NF-_kB2/Re1B)がT細胞の活性化に重要な役割を果たしていることを明らかにし、NF-_kBk2分子直接NF-_kB1分子に結合することでT細胞の活性化を抑制することを見いだした(Nat Immuno1, 7 2006)。その結果を踏まえNF-_kB2分子がいかにclassical NF-kB_k経路を調節しているかを分子間の結合様式など詳細な機序を解明し、さらにNF-_kB2を調節する因子であるシグナル分子(PKC, PKB, RANKL, Bc1-10, Foxj1, NEMO, NIK, IKK, I_kBなど)を中心に細胞内での動態を検討した結果、NIKがナイーブT細胞の活性化に重要な役割を果たしていることが判明した。また、シェーグレン症候群や炎症性疾患のモデル動物を用いて、NF-_kBを介した病態形成メカニズムが明らかとなり、今後のNF-kBの活性化機構に基づいた臨床応用の可能性が示された。

众所周知，自身免疫性疾病发生的一种机制之一是由于T细胞的体内稳态功能偏差，周围T细胞耐受性的失败，这极大地影响了病理学。众所周知，转录因子NF-_KB（一种转录因子）在T细胞激活中起着核心作用，但其与自身免疫性疾病的关系尚不清楚。这项研究旨在阐明外周T细胞激活阶段每个NF-_KB子集的功能作用，重点介绍NF-_KB子集的每个子集中的各种自身免疫性疾病模型，基因缺陷小鼠，以及通过人类患者的详细研究来阐明NF-_KB子集的每个子集，以及通过详细的研究来阐明nf-_kb疾病模型，该目标是通过人类的标本来检查。自身免疫性疾病，并根据发病机理探索临床应用的可能性。在2018年，我们使用了一种缺乏NF-_KB基因的小鼠自身免疫性疾病模型，以表明非经典的NF-_KB途径（NF-_KB2/RE1B）在T细胞激活中起重要作用，并发现直接与NF-_KBK2分子结合到NF-_KBK2分子抑制T Cell Cell Enmuno（Nat AnatiNO）。根据结果​​，我们阐明了NF-_KB2分子如何调节经典NF-KB_K途径的详细机制，包括包括 - 分子间结合模式，并进一步研究了细胞内动力学，主要是信号分子，主要是信号分子（PKC，PKB，PKB，PKB，RANKL，RANKL，BC1-10-10，NIK，NIK，NIK，nik，nik，ikk，nik，ikk，nik，ikk，ik， NF-_KB2，我们发现NIK在幼稚T细胞的激活中起重要作用。此外，已经揭示了使用模型动物进行Sjogren综合征和炎症性疾病，已经揭示了通过NF-_KB介导的发病机制，这表明基于NF-KB的激活机制，可能在未来的临床应用中使用。

项目成果

Crosstalk between RANKL and Fas signaling in denritic cells controls immune tolerance

树突状细胞中 RANKL 和 Fas 信号传导之间的串扰控制免疫耐受

• 发表时间: 2007
• 期刊: Blood Mar 19 on line(In press)
• 作者: Izawa T;et. al.;Takashi Izawa
• 通讯作者: Takashi Izawa

Novel role for RbAp48 in tissue-specific, estrogen deficiency-dependent apoptosis in the exocrine glands

• DOI: 10.1128/mcb.26.8.2924-2935.2006
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Ishimaru, N;Arakaki, R;Hayashi, Y
• 通讯作者: Hayashi, Y

Atelocollagen-mediated local and systemic apolications of myostatin-targeting siRNA increase skeletal muscle mass.

去端肽胶原介导的肌生长抑制素靶向 siRNA 的局部和全身应用可增加骨骼肌质量。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Gene Ther. 6(印刷中)
• 作者: Kinouchi N;et. al.
• 通讯作者: et. al.

シェーグレン症候群モデルマウスへのTCDD投与による影響

TCDD给药对干燥综合征模型小鼠的影响

• 发表时间: 2007
• 作者: Ohnuma K;Yamochi T;Hosono O;Morimoto C.;小橋真之ら
• 通讯作者: 小橋真之ら

IFN-y-producing epithelial cells links autoinmiune exocrinopathy resembling SS in RbAp48 TG mice

产生 IFN-γ 的上皮细胞与 RbAp48 TG 小鼠中类似 SS 的自身免疫性外分泌病有​​关

• 发表时间: 2007
• 作者: Izawa T;et. al.;山田安希子ら;石丸直澄ら
• 通讯作者: 石丸直澄ら